热痹颗粒联合甲氨蝶呤、双氯芬酸钠治疗活动期类风湿关节炎湿热痹阻证26例临床观察

李江红　刘昌昊

【摘 要】目的：觀察热痹颗粒联合甲氨蝶呤、双氯芬酸钠治疗活动期类风湿关节炎湿热痹阻证的临床疗效。方法：将52例活动期类风湿关节炎湿热痹阻证患者采用随机对照法分为治疗组和对照组，每组26例。对照组予以甲氨蝶呤、双氯芬酸钠缓释胶囊口服治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用热痹颗粒。2组均以12周为1个疗程，治疗结束后4周进行随访。观察2组临床疗效，以及治疗前、治疗后4周关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分、28个关节疾病活动度评分（DAS28评分），并观察2组不良反应。结果：治疗组临床缓解16例，显效4例，有效3例，无效3例，总有效率为88.46%；对照组临床缓解10例，显效2例，有效4例，无效10例，总有效率为61.54%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后4周，2组关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、RF、ESR、CRP、VAS评分、DAS28评分较治疗前均有明显改善（P < 0.05），且治疗组优于对照组（P < 0.05）。不良反应发生率治疗组为15.38%，对照组为23.08%，2组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论：与甲氨蝶呤、双氯芬酸钠缓释胶囊治疗活动期类风湿关节炎湿热痹阻证相比，联用热痹颗粒亦能改善患者主要症状、体征及理化指标，且能获得更好的临床效果。

【关键词】 类风湿关节炎；湿热痹阻证；热痹颗粒；活动期；临床观察

Clinical Observation on 26 Cases of Active Rheumatoid Arthritis with Damp-heat Obstruction Syndrome Treated with Rebi Keli（热痹颗粒）Combined with Methotrexate and Diclofenac Sodium LI Jiang-hong，LIU Chang-hao

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy of Rebi Keli（热痹颗粒）combined with methotrexate and diclofenac sodium in the treatment of damp-heat obstruction syndrome in active rheumatoid arthritis.Methods：Fifty-two patients with damp-heat obstruction syndrome of active rheumatoid arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group，with 26 cases in each group.The control group received oral treatment with methotrexate and diclofenac sodium sustained-release capsules，while the treatment group received additional treatment with Rebi Keli base on the treatment as that in the control group.Both groups were treated for twelve weeks as a course，and follow-up was conducted four weeks after the end of the treatment，observing the clinical efficacy of two groups，as well as the number of joint tenderness，joint swelling，morning stiffness time，RF，ESR，CRP，VAS and DAS28 score before and after four weeks of treatment，and observing the adverse reactions of the two groups.Results：In the treatment group，16 cases were clinically relieved，4 cases were significantly improved，3 cases were effective，and 3 cases were ineffective，with a total effective rate of 88.46%;In the control group，10 cases were clinically relieved，2 cases were significantly improved，4 cases were effective，and 10 cases were ineffective，with a total effective rate of 61.54%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After four weeks of treatment，the number of joint tenderness，joint swelling，morning stiffness time，RF，ESR，CRP，VAS score，and DAS28 score in both groups were significantly improved compared to before treatment（P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.The incidence of adverse reactions was 15.38% in the treatment group and 23.08% in the control group.There was no statistically significant difference between the two groups（P > 0.05）.Conclusion：Compared with methotrexate and diclofenac sodium sustained-release capsules in the treatment of damp-heat obstruction syndrome in active rheumatoid arthritis，the combination of Rebi Keli can also improve the main symptoms，physical signs，and physicochemical indicators of patients，and can achieve better clinical effects.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;damp-heat obstruction syndrome;Rebi Keli（热痹颗粒）;activity period;

clinical observation

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，病变呈进行性反复发作且致残率高，严重危害民众的健康及生活质量。RA属中医学“痹证”范畴［1-2］，王海东主任医师认为，湿热互结，易蕴积成毒，致气血瘀滞，痹阻关节、肌肉、筋骨，是活动期RA湿热痹阻证的重要机制［3］。在中医理论指导下，结合古方及多年临床经验，并参照现代中药药理研究成果，优化组方热痹颗粒。本研究观察热痹颗粒联合甲氨蝶呤、双氯芬酸钠治疗活动期RA的临床疗效，现总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2020年10月至2022年3月在河西学院附属张掖人民医院中西医结合科门诊就诊的RA患者52例，按就诊先后顺序随机分为治疗组和对照组，每组26例。治疗组男11例，女15例；年龄25～65岁，平均（44.50±11.46）岁；病程3～34个月，平均（18.89±8.52）个月。对照组男12例，女14例；年龄25～65岁，平均（45.12±13.10）岁；病程3～37个月，平均（19.15±8.97）个月。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的RA分类标准［4］。

1.2.2 中医证型标准 按照2017年中华中医药学会风湿病分会《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》［5］以及《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］中湿热痹阻证RA中医证候诊断标准。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准；②RA处于活动期；③年龄18～65岁；④近1个月未接受其他治疗；⑤无药物过敏及未合并其他系统危重疾病。

1.4 排除标准 ①受试过程中接受其他药物治疗者；②未按研究规则及时治疗或复查者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组给予甲氨蝶呤（上海上药信谊药厂有限公司，批号036200504，规格2.5 mg），每次10 mg，每周1次，口服；双氯芬酸钠缓释胶囊（药大制药有限公司，批号202221，规格50 mg），每次50 mg，每日1次，口服。治疗组在对照组治疗基础上加用热痹颗粒（由河西医学院附属张掖人民医院中药房提供，方药组成：虎杖20 g、生石膏20 g、黄柏15 g、苍术15 g、胆南星20 g、连翘15 g、炒牛蒡子15 g、忍冬藤15 g、鸡血藤15 g、桂枝10 g、独活20 g、豨莶草15 g），每次1袋，每日2次，饭后半小时温水冲服。2组均以12周为1个疗程，疗程结束后4周随访。

2.2 观察指标 观察2组治疗前及治疗后4周随访时关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、视觉模拟评分法（VAS）评分、28个关节疾病活动度评分（DAS28评分）、类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）。观察2组患者治疗期间不良反应发生情况，血常规、尿常规及肝肾功能情况。

2.3 疗效评定标准 按照2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］中RA疗效评定标准。临床缓解：临床症状、体征基本消失或消失，证候积分减少≥95%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%～ < 95%。有效：临床症状、体征均好转，证候积分减少30%～ < 70%。无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少 < 30%。

2.4 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验。所有检验均采用单侧检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

所有患者均得到随访，无脱失病例。

3.1 2组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为88.46%，对照组总有效率为61.54%，2组比较，差异有统计学意义（χ2 = 5.030，P = 0.025 < 0.05）。见表1。

3.2 2组患者治疗前后关节压痛数、关节肿胀数比较 治疗后4周，2组患者关节压痛数、关节肿胀数较治疗前明显减少（P < 0.05）；且治疗组较对照组减少更明显（P < 0.05）。见表2。

3.3 2组患者治疗前后晨僵时间、RF、ESR、CRP、VAS评分、DAS28评分比较 治疗后4周，2组患者晨僵时间、RF、ESR、CRP、VAS评分、DAS28评分较治疗前均有改善（P < 0.05）；且治疗组较对照组改善更明显（P < 0.05）。见表3。

3.4 2组不良反应比较 2组患者均有不良反应发生，经治疗好转后均继续纳入研究并完成观察。其中治疗组发生轻度肝功能损伤2例，经保肝治疗后肝功能恢复正常；消化不良1例，皮疹1例。不良反应发生率15.38%。对照组发生轻度肝功能损伤3例，经保肝治疗后肝功能恢复正常；恶心呕吐2例，皮疹1例。不良反应发生率23.08%。2组比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.690，P = 0.410 > 0.05）。

4 讨 论

目前，西医治疗RA主要采用非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素、免疫抑制剂、改善病情抗风湿药（DMARDs）、生物制剂等［7］。但长期服用易出现消化系统疾病（胃痛、食欲减退、腹泻等）、瘙痒、血液系统疾病、骨质疏松、脱发及脱屑等不良反应［8-10］。王海东［11］认为，因RA属于外感風湿热邪，或素有内热复感风寒郁久化热，热邪灼阴成瘀，或既往治疗过程中过用辛温燥烈之品等致湿热互结，易蕴积成毒，致气血瘀滞，痹阻关节、肌肉、筋骨，是活动期RA湿热痹阻证的重要机制，治宜清热祛风除湿、通络散瘀止痛。因此，根据风湿热痹的主要证候，结合RA活动期的临床特点，组成热痹颗粒处方。

热痹颗粒方中虎杖微苦微寒，归肝胆肺经，功效清热除湿、活血散瘀、解毒止痛，可清除痹阻于肌肉、经络、关节之风湿热邪；生石膏大寒，归肺胃经，善清阳明之热且不伤阴，可加强虎杖消除红肿热痛之力，共为君药。以黄柏、苍术、胆南星、连翘、牛蒡子为臣药，其中黄柏苦寒，归肾与膀胱经，偏治下焦，专于清热燥湿解毒；苍术苦温燥湿以祛湿浊之患，辛香健脾以和脾胃而绝生湿之源，且可缓解诸药寒凉之性；胆南星药性偏寒凉，善走经络，具有良好的清热燥湿化痰之功；连翘性苦微寒，性轻而浮，清热解毒、消肿散结，泻心中、上焦诸热；牛蒡子性辛苦寒，能升能降，可除诸风，利腰膝，又散诸结节筋骨烦热毒。佐以忍冬藤、鸡血藤、桂枝，其中忍冬藤味甘性寒，有清热疏风、通络止痛之效，可治风湿热痹、关节红肿疼痛、屈伸不利之症；鸡血藤味苦微甘性温，归肝肾经，行血补血，舒经活络，善治风湿痹痛；桂枝性辛温，可温通经脉，助阳化气，调和肌表，主利风痹骨节疼痛。使以独活与豨莶草，独活辛苦微温，归肾与膀胱经，专理下焦风湿，两足痛痹，百节痛风无久新者，亦可引诸药入经；豨莶草味辛苦性寒，归肝肾经，善祛风湿，利关节，解毒，可治风湿四肢麻痹、筋骨疼痛等症。诸药合用，药性平和，寒温并用，无助热之弊，又无凉遏之忧，全方共奏祛风邪、除湿邪、清热毒、通经络、行气血、助正气之功。

西医学认为，RA属常见的自身免疫性疾病，活动期免疫反应多呈亢进状态。实验研究发现，热痹颗粒中选用的清热解毒、祛风除湿药多具有抗炎镇痛及调节免疫反应等作用。如君药虎杖和生石膏均有很好的抗炎作用。张海防等［12］通过多种炎症模型实验证明，虎杖乙酯提取物具有抗炎作用，作用机制可能与抑制炎症介质前列腺素E2（PGE2）的合成、抑制细胞免疫及与垂体-肾上腺皮质系统有关。尹湘君［13］发现，生石膏水煎液对LPA诱导的RAW264.7炎症细胞模型及LPS诱导的全身炎症反应综合征小鼠模型均有一定的抗炎作用，作用机制可能与部分通过抑制Toll样受体4/核转录因子-κB通路激活有关。除君药外，相关研究亦证实，该方其余组成药物均有抗炎镇痛作用，如黄柏中有效成分参与的信号通路可减少氧自由基，抑制细胞增殖并促凋亡，降低炎症反应［14］。独活或苍术挥发油［15-16］，豨莶草活性物［17］，连翘甲醇提取物［18］，忍冬藤［19］、鸡血藤［20］、胆南星［21］、牛蒡子［22］、桂枝水提取物有抑制醋酸、二甲苯、蛋清或完全弗氏佐剂引起的小鼠扭体次数、耳郭或足踝肿胀及炎性细胞浸润，具有良好的抗炎镇痛活性。

本研究结果表明，治疗后4周，2组关节压痛数、关节肿胀数及晨僵时间均明显减少，治疗组较对照组减少更为显著（P < 0.05）；2组RF、ESR、CRP、VAS评分及DAS28评分亦有明显降低（P < 0.05），且治疗组中医证候疗效优于对照组（P < 0.05）；但2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。说明热痹颗粒联合甲氨蝶呤和双氯芬酸钠能获得理想的治疗效果，且优于单纯使用甲氨蝶呤和双氯芬酸钠的疗效。

综上所述，热痹颗粒疗效肯定，无明显不良反应，体现了中药的简便效廉特色，可作为RA活动期湿热痹阻证的一种临床治疗选择方案，值得进一步推广应用。但本研究的病例数有限，因此，需要更大量样本的研究以促进热痹颗粒在RA患者中的进一步完善、推广和应用。

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收稿日期：2023-03-27；修回日期：2023-05-06

基金项目：甘肃省科技计划资助项目（23JRRG0018）；甘肃省教育厅高校教师创新基金项目（2023B-172）；河西学院青年教师科研基金项目（QN2020007）；甘肃省大学生创新创业训练计划项目（S202310740021，S202310740089）；河西学院第十三届大学生科技创新项目（124）

作者单位：1.河西学院，甘肃 张掖 734000；2.河西学院附属张掖人民医院，甘肃 张掖 734000

通信作者：李江红 甘肃省张掖市甘州区丹霞东路24号，1615126450@qq.com