高迁移率族蛋白B1与自身免疫疾病的研究进展

张春泽　苏娟

【摘 要】 高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种真核细胞中高度表达的非组蛋白核蛋白。细胞核中HMGB1具有调控DNA复制与转录、核小体组装、基因稳定性及细胞分化成熟的作用。而细胞外HMGB1可与不同受体结合激活各级信号通路，促进免疫细胞成熟、活化以及细胞因子的产生进而参与多种免疫反应。HMGB1作为一种多功能蛋白，在不同的刺激下发挥不同的生物学作用，与许多疾病的发生有关，尤其在免疫与炎症疾病发展过程中表现尤为突出。目前，HMGB1作为炎症因子备受关注，但其发病机制尚未明确。就HMGB1的结构与功能、信号通路及其与类风湿关节炎、狼疮性肾炎、肌炎、骨关节炎、多发性硬化等自身免疫疾病中相关研究进展做简要综述，希望能为将来治疗自身免疫疾病提供新的干预靶标。

【关键词】 高迁移率族蛋白B1；类风湿关节炎；狼疮性肾炎；肌炎；骨关节炎；多发性硬化；研究进展；综述

高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）广泛存在于真核细胞中，于1973年首次在牛胸腺中被提取出来，因其在聚乙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名。HMG可分为HMGA、HMGB、HMGN 3个家族，而HMGB家族由3个成员组成，分别为HMGB1、HMGB2及HMGB3，其中HMGB1是含量最为丰富的HMG。HMGB1作为一种存在于真核细胞中的多功能蛋白，能受体内及外界的刺激释放至胞外，胞外HMGB1能够与多种细胞表面受体相结合激活下游信号通路介导的免疫与炎症反应。目前许多研究表明，HMGB1与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）、肌炎、骨关节炎（osteoarthritis，OA）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等自身免疫疾病的发病机制密切相关。

1 HMGB1概述

1.1 HMGB1结构与功能 HMGB1是一种真核细胞中高度表达的非组蛋白核蛋白，被认为是诱导组织损伤的炎症介质。在HMGB家族中HMGB1被认为是唯一可以释放至细胞外的结构蛋白，能够参与先天性免疫［1］。HMGB1存在于细胞核及细胞质中，主要由215个氨基酸残基构成，编码基因位于染色体13q12上，由2个DNA结合位点（A-box及B-box）以及1个具有负电荷的C-tail（又称酸性尾端，acidic tail）构成。A-box与B-box相似，大约都由80个氨基酸构成，两者都能够与DNA结合形成HMGB1-DNA复合物，不过B-box是HMGB1中介导炎症反应的主要部分，而A-box具有潜在拮抗B-box的功能，能够降低HMGB1诱导巨噬细胞释放的炎症因子水平［2］。此外，C-tail由30个天冬氨酸和谷氨酸残基高度重复序列组成，其可调节A-box和B-box与DNA的结合力［3］，从而增强或减弱HMGB1介导的炎症反应。在细胞核中，HMGB1作为一种DNA结合蛋白，具有调控DNA复制与转录、核小体组装、基因稳定性及细胞分化成熟的作用；而在细胞外，HMGB1作为一种炎症因子能够与多种受体结合从而激活各级信号通路，执行多种生物学功能［4］。

HMGB1作为一种损伤相关分子模式，主要通过细胞主动分泌或坏死细胞被动释放参与机体的免疫炎症与损伤。铁死亡是最近发现的一种以铁过载和脂质过氧化为特征并依赖自噬作用的细胞坏死形式。自噬通过介导组蛋白去乙酰化酶的抑制促进HMGB1乙酰化，导致HMGB1在铁死亡中大量释放，同时HMGB1也能作为正调节因子促进铁死亡［5-6］。HMGB1的中和抗体以及晚期糖基化终末产物受体（RAGE）减弱了铁死亡诱导的巨噬细胞炎症反应，表明靶向HMGB1的释放可以限制铁死亡期间的炎症［5］。综上，HMGB1的抑制可能对机体免疫炎症损伤以及铁死亡相关疾病具有一些潜在的治疗作用。

1.2 HMGB1的细胞外受体及其信号通路 现广泛研究的HMGB1细胞外受体主要为两种，即RAGE和Toll样受体（TLRs）［7］。

RAGE是免疫球蛋白家族中的一员，本质上是一种Ⅰ型跨膜蛋白，能够与多种配体相结合从而维持内环境稳定［8］。单核细胞、神经元、内皮细胞等多种细胞表面均有RAGE的表达［9］。细胞外HMGB1与RAGE结合后主要激活两种途径，一种为激活细胞分裂周期因子42/Ras相关的C3肉毒素底物1（CDC42/Rac1）通路，另一种为激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，两者最终都能够导致核转录因子-κB（NF-κB）转录活性增强，进而诱导下游多种细胞炎症因子的表达［10］。

TLRs是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，主要由胞膜外区、跨膜区和胞浆区3个部分构成，其中TLRs的核心是胞浆区，与下游炎症级联信号相关［11］。TLRs在各种免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞，以及非免疫细胞如成纤维细胞、上皮细胞和角质形成细胞等表达［12］。细胞外HMGB1与TLR2、TLR4相互作用可通过激活髓样分化蛋白88（MyD88）、白细胞介素受体相关激酶、肿瘤坏死因子受体相关因子、CDC42/Rac1、磷脂酰肌醇3-激酶、细胞外信号调节激酶、p38MAPK等活化NF-κB信号通路，进而诱导巨噬细胞产生促炎因子并招募中性粒細胞的聚集［13］。

HMGB1与细胞外受体结合除了能够介导机体免疫炎症反应外，还能诱导滑膜血管的生成及骨质破坏、加重心肌纤维化以及肾损伤、介导骨骼肌的炎症、促进软骨细胞的分解和凋亡，以及引起中枢神经系统炎症与损伤等过程。

2 HMGB1与自身免疫疾病

2.1 HMGB1与RA RA是一种全身性炎性疾病，其主要病理特征包括滑膜炎、病理性血管生成和骨质破坏。RA患者外周血、滑膜以及滑液中存在高表达的HMGB1，其可能与RA发病相关［14-15］。有研究表明，HMGB1可能通过下调成纤维样滑膜细胞中酸性β-葡萄糖苷酶1的表达参与RA发病，甲氨蝶呤可抑制RA滑膜组织中HMGB1的表达进而阻止RA进展［16-17］。还有研究者认为，HMGB1也能够通过TLR4/NF-κB信号通路诱导成纤维样滑膜细胞中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达及刺激血管内皮生长因子（VEGF）的生成，最终导致RA滑膜血管的生成；而西洛他唑能够抑制HMGB1激活NF-κB通路使HIF-1α和VEGF的表达降低，以及提高SIRT1的活性增加HIF-1α的去乙酰化并阻断VEGF的表达，进而抑制滑膜血管生成［18-19］。RA骨质破坏与破骨细胞的过度形成和再吸收有关。NISHIOKU等［20］发现，富马酸二甲酯能降低破骨细胞中活化T细胞核因子1的表达、抑制ERK和p38 MAPK的磷酸化以及HMGB1的细胞外释放，进而减少破骨细胞的生成和分化，这间接说明HMGB1是RA继发骨质破坏的影响因素之一。此外，一项动物实验研究表明，天然生物活性化合物雷公藤红素可通过抑制HMGB1-TLR2信号通路减少肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-6、IL-1β等炎症细胞因子的释放及胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ的表达，进而减弱心肌细胞凋亡与纤维化［21］，这表明下调HMGB1的表达可能在RA中发挥保护心脏作用。

2.2 HMGB1与LN 系统性红斑狼疮是以多系统受累为主要特点的自身免疫性结缔组织病，其中近50%的患者合并肾脏受损，经过复杂病理过程后最终发展成为硬化性肾小球肾炎和肾功能衰竭，这是LN患者死亡的主要原因。大量研究证实，LN患者的血清、尿液及肾组织均有HMGB1的高表达，其中尿液中HMGB1+微粒是LN的标志［22-23］。

LN患者中性粒细胞中存在高水平的HMGB1，这可能与疾病活动性有一定的关联［24］。YU等［25］提出，细胞外HMGB1通过激活LN中的TLR4/MyD88/NF-κB/p65通路上调血管细胞黏附分子-1的表达和增加一氧化氮水平，加重肾小球内皮细胞的损伤。还有学者发现，细胞外HMGB1还能够通过TLR2或TLR4介导的内吞作用途径显著增加活化淋巴细胞来源DNA的累积，并诱导LN巨噬细胞活化和释放促炎因子［26］。在MRL/lpr小鼠中，FENG等［27］发现，肾小球中TLR2的表达上调，HMGB1与TLR2结合激活MyD88/NF-κB通路促进肾小球系膜基质沉积，促进肾小球硬化。还有一些研究表明，在LN中HMGB1通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路可以促进肾小球系膜细胞的增殖，而TLR2抗体能够阻断HMGB1依赖性叉头框蛋白O1通路的激活，进而抑制肾小球系膜细胞的增殖，从而延缓LN的发展［28-29］。鉴于以上学者的研究，提示HMGB1与LN有密切的联系，可能在肾脏的多种方面致病。此外，JI等［30］研究表明，丙酮酸乙酯靶向HMGB1可改善LN的临床症状，并延长MRL/lpr小鼠的生存期，同时逆转骨髓间充质干细胞的衰老表型，从而推测HMGB1可能是本病治疗的靶点。

2.3 HMGB1与肌炎 肌炎是一组以骨骼肌受累为主要特征的获得性自身免疫性疾病。早期肌炎患者中，肌纤维、浸润的单核细胞以及血管内皮细胞中已经明确证实HMGB1的过度表达，说明HMGB1可能参与了本病的发生［31］。HMGB1可能与TLRs相互作用引起患者骨骼肌的炎症，同时这种蛋白质可能与肌肉组织中T淋巴细胞的存活有关［32］。

实验性自身免疫性肌炎（experimental autoimmune myositis，EAM）小鼠肌肉组织中HMGB1、TLR4、主要組织相容性复合体Ⅰ（MHC-Ⅰ）的表达明显高于对照组，而抗TLR4抗体、抗HMGB1抗体可显著下调MHC-Ⅰ、TNF-α和IL-6的表达，间接说明HMGB1-TLR4信号通路可能通过调节MHC-Ⅰ等促炎细胞因子的表达影响肌肉炎症［33］。包涵体肌炎患者肌肉活检中HMGB1和RAGE的表达上调，通过免疫组织化学发现它们与β-淀粉样蛋白和神经丝/tau蛋白共同定位并大量积聚在肌纤维内，HMGB1阻断剂A-box能够减少肌细胞中β-淀粉样蛋白的积累与细胞死亡［34］。此外，还有研究者用miRNA-381模拟物转染EAM小鼠可发现巨噬细胞的迁移与浸润减少，此影响可能与HMGB1的下调密切相关［35］，推测miRNA-381能够下调HMGB1的表达减少炎症浸润。鉴于以上，可以看出HMGB1可能与肌炎的发病密不可分。此外，肌炎易合并间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）。SHU等［36］研究发现，HMGB1的表达是肌炎合并ILD生存的预后指标，并且与其不良的临床结果相关。

2.4 HMGB1与OA OA是一种以关节软骨变性、骨赘形成以及软骨成骨为特征的增生性关节疾病。早期研究表明，HMGB1在OA的软骨中表达，其可能参与了OA软骨破坏的发病机制［37］。HMGB1可能通过调节雌激素磺基转移酶和Runt相关转录因子2使得软骨细胞功能障碍，以及激活糖原合酶激酶-3β/β-连环蛋白促进软骨细胞凋亡和基质降解基因的表达，最终导致膝关节OA的软骨破坏与变性［38］。NLRP1和NLRP3炎症小体还能够介导膝关节OA成纤维样滑膜细胞的焦亡并促进HMGB1的分泌，加重OA周围炎症反应［39］。综上，HMGB1可能与OA发病相关。WANG等［40］研究发现，miRNA-140-5p能够通过调节HMGB1抑制IL-1β的表达减少OA软骨细胞的增殖、凋亡和炎症，进而达到缓解OA症状的目的。还有其他学者表明，高压氧治疗可以通过上调OA软骨细胞中miRNA-107的表达抑制HMGB1-RAGE信号通路的激活，使得HMGB1表达水平降低从而减轻炎症［41］。此外，一项新的研究发现，HMGB1还能通过激活ERK和应激活化蛋白激酶上调VEGF和HIF-1α的表达，进而诱导滑膜新生血管的形成促进颞下颌关节OA［42］。

2.5 HMGB1与MS MS是一种获得性中枢神经系统脱髓鞘疾病，HMGB1已被证明在MS发病机制中产生重要的影响。实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是目前公认研究MS的动物模型。研究人员发现，EAE小鼠的星形胶质细胞可表达HMGB1，它通过TLR4或RAGE增加脑微血管内皮细胞表达细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1以及促进致病性T细胞的浸润，可能在MS的发病中起重要作用［43］。UZAWA等［44］研究表明，重组血栓调节蛋白能够下调外周循环中的炎症介质并阻止HMGB1从中枢神经系统的细胞核中释放，从而抑制EAE小鼠的相关炎症，这也间接说明HMGB1与MS的发病相关。最近一项研究发现，苦参碱能够减轻EAE小鼠中枢神经系统炎症性脱髓鞘和抑制星形胶质细胞、小胶质细胞及巨噬细胞的活化，并且这些作用的潜在机制可能与苦参碱对巨噬细胞中HMGB1/TLR4/NF-κB信号转导的直接抑制作用有关［45］。相反，XIAO等［46］通过EAE小鼠研究表明，HMGB1-RAGE能够促进星形胶质细胞释放Sonic Hedgehog，促进血脑屏障的完整性以及髓鞘再生，因此，HMGB1可能也在MS过程中起到保护作用。HMGB1未来可能作为MS治疗的新靶点，但目前对于HMGB1在MS的作用机制尚未完全明确，仍需要更多实验研究支持。

3 小结与展望

HMGB1作为一种多功能炎性蛋白，在介導自身免疫炎症与损伤过程中发挥至关重要的作用。目前，包括抗体和抑制剂在内的HMGB1靶向药物仍处于等待临床开发的阶段。因自身免疫疾病的发病机制较复杂，且尚未完全明确，未来应进一步深入研究HMGB1的结构与免疫功能，并希望能够制定一系列新的阻断其活性的方法及策略，为将来治疗自身免疫疾病提供新的干预靶标。

参考文献

［1］ YANG H，WANG H，ANDERSSON U.Targeting inflammation driven by HMGB1［J］.Front Immunol，2020，11（1）：484-492.

［2］ CHEN R，KANG R，TANG D.The mechanism of HMGB1 secretion and release［J］.Exp Mol Med，2022，54（2）：91-102.

［3］ XUE J，SUAREZ JS，MINAAI M，et al.HMGB1 as a therapeutic target in disease［J］.J Cell Physiol，2021，236（5）：3406-3419.

［4］ DONG Y，MING B，DONG L.The role of HMGB1 in rheumatic diseases［J］.Front Immunol，2022，13（1）：815257-815268.

［5］ WEN Q，LIU J，KANG R，et al.The release and activity of HMGB1 in ferroptosis［J］.Biochem Biophys Res Commun，2019，510（2）：278-283.

［6］ YE F，CHAI W，XIE M，et al.HMGB1 regulates erastin-induced ferroptosis via RAS-JNK/p38 signaling in HL-60/NRASQ61L cells［J］.Am J Cancer Res，2019，9（4）：730-739.

［7］ WANG J，LI R，PENG Z，et al.HMGB1 participates in LPS‑induced acute lung injury by activating the AIM2 inflammasome in macrophages and inducing polarization of M1 macrophages via TLR2，TLR4，and RAGE/NF‑κB signaling pathways［J］.Int J Mol Med，2020，45（1）：61-80.

［8］ NGUYEN AH，DETTY SQ，AGRAWAL DK.Clinical implications of High-mobility Group Box-1（HMGB1） and the Receptor for Advanced Glycation End-products （RAGE）in cutaneous malignancy：a systematic review［J］.Anticancer Res，2017，37（1）：1-7.

［9］ HUDSON BI，LIPPMAN ME.Targeting RAGE signaling in inflammatory disease［J］.Annu Rev Med，2018，69（1）：349-364.

［10］ VAN BEIJNUM JR，BUURMAN WA，GRIFFIOEN AW.Convergence and amplification of toll-like receptor （TLR）and receptor for advanced glycation end products（RAGE）signaling pathways via high mobility group B1（HMGB1）［J］.Angiogenesis，2008，11（1）：91-99.

［11］ BALKA KR，DE NARDO D.Understanding early TLR signaling through the Myddosome［J］.J Leukoc Biol，2019，105（2）：339-351.

［12］ FITZGERALD KA，KAGAN JC.Toll-like receptors and the control of immunity［J］.Cell，2020，180（6）：1044-1066.

［13］ BALKA KR，DE NARDO D.Understanding early TLR signaling through the Myddosome［J］.J Leukoc Biol，2019，105（2）：339-351.

［14］ ZHU B，ZHU Q，LI N，et al.Association of serum/plasma high mobility group box 1 with autoimmune diseases：a systematic review and Meta-analysis［J］.Medicine （Baltimore），2018，97（29）：e11531-e11539.

［15］ WANG WJ，YIN SJ，RONG RQ.PKR and HMGB1 expression and function in rheumatoid arthritis［J］.Genet Mol Res，2015，14（4）：17864-17870.

［16］ ZHANG B，WANG H，WANG Y，et al.High mobility group box protein 1 downregulates acid β-glucosidase 1 in synovial fibroblasts from patients with rheumatoid arthritis［J］.Int J Clin Exp Pathol，2018，11（7）：3575-3582.

［17］ LI YB，XU P，XU K，et al.Methotrexate affects HMGB1 expression in rheumatoid arthritis，and the downregulation of HMGB1 prevents rheumatoid arthritis progression［J］.Mol Cell Biochem，2016，420（1/2）：161-170.

［18］ PARK SY，LEE SW，KIM HY，et al.HMGB1 induces angiogenesis in rheumatoid arthritis via HIF-1α activ-

ation［J］.Eur J Immunol，2015，45（4）：1216-1227.

［19］ KIM HY，PARK SY，LEE SW，et al.Retraction：Inhibition of HMGB1-induced angiogenesis by cilostazol via SIRT1 activation in synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis［J］.PLoS One，2020，15（3）：e0230889.

［20］ NISHIOKU T，KAWAMOTO M，OKIZONO R，et al.

Dimethyl fumarate prevents osteoclastogenesis by decreasing NFATc1 expression，inhibiting of erk and p38 MAPK phosphorylation，and suppressing of HMGB1 release［J］.Biochem Biophys Res Commun，2020，530（2）：455-461.

［21］ LU X，GONG S，WANG X，et al.Celastrol exerts cardioprotective effect in rheumatoid arthritis by inhibiting TLR2/HMGB1 signaling pathway-mediated autophagy［J］.Int Arch Allergy Immunol，2021，182（12）：1245-1254.

［22］ ABDULAHAD DA，WESTRA J，BIJZET J，et al.High mobility group box 1（HMGB1） and anti-HMGB1 antibodies and their relation to disease characteristics in systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Res Ther，2011，13（3）：R71-R79.

［23］ BURBANO C，GÓMEZ-PUERTA JA，MUÑOZ-VAHOS C，et al.HMGB1+microparticles present in urine are hallmarks of nephritis in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Eur J Immunol，2019，49（2）：323-335.

［24］ WHITTALL-GARCÍA LP，TORRES-RUIZ J，ZENTELLA-DEHESA A，et al.Neutrophil extracellular traps are a source of extracellular HMGB1 in lupus nephritis：associations with clinical and histopathological features［J］.Lupus，2019，28（13）：1549-1557.

［25］ YU T，XIAOJUAN F，JINXI L，et al.Extracellular HMGB1 induced glomerular endothelial cell injury via TLR4/MyD88 signaling pathway in lupus nephritis［J］.Mediators Inflamm，2021，21（1）：1-15.

［26］ LU J，YUE Y，XIONG S.Extracellular HMGB1 augments macrophage inflammation by facilitating the endosomal accumulation of ALD-DNA via TLR2/4-mediated endocytosis［J］.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2021，1867（10）：166184-166192.

［27］ FENG X，YANG R，TIAN Y，et al.HMGB1 protein promotes glomerular mesangial matrix deposition via TLR2 in lupus nephritis［J］.J Cell Physiol，2020，235（6）：5111-5119.

［28］ FENG X，WU C，YANG M，et al.Role of PI3K/AKT signal pathway on proliferation of mesangial cell induced by HMGB1［J］.Tissue Cell，2016，48（2）：121-125.

［29］ FENG XJ，WU C，YAN GF，et al.TLR2 plays a critical role in HMGB1-induced glomeruli cell proliferation through the FoxO1 signaling pathway in lupus nep-hritis［J］.J Interferon Cytokine Res，2016，36（4）：258-266.

［30］ JI J，FU T，DONG C，et al.Targeting HMGB1 by ethyl pyruvate ameliorates systemic lupus erythematosus and reverses the senescent phenotype of bone marrow-mesenchymal stem cells［J］.Aging（Albany NY），2019，11（13）：4338-4353.

［31］ ULFGREN AK，GRUNDTMAN C，BORG K，et al.Down-regulation of the aberrant expression of the inflammation mediator high mobility group box chromosomal protein 1 in muscle tissue of patients with polymyositis and dermatomyositis treated with corticosteroids［J］.Arthritis Rheum，2004，50（5）：1586-1594.

［32］ LAHOUTI AH，CHRISTOPHER-STINE L.Polymyositis and dermatomyositis：novel insights into the pathogenesis and potential therapeutic targets［J］.Discov Med，2015，19（107）：463-470.

［33］ WAN Z，ZHANG X，PENG A，et al.TLR4-HMGB1 signaling pathway affects the inflammatory reaction of autoimmune myositis by regulating MHC-I［J］.Int Immunopharmacol，2016，41（1）：74-81.

［34］ MUTH IE，ZSCHÜNTZSCH J，KLEINSCHNITZ K，et al.

HMGB1 and RAGE in skeletal muscle inflammation：implications for protein accumulation in inclusion body myositis［J］.Exp Neurol，2015，271（1）：189-197.

［35］ LIU Y，GAO Y，YANG J，et al.MicroRNA-381 reduces inflammation and infiltration of macrophages in polymyositis via downregulating HMGB1［J］.Int J Oncol，2018，53（3）：1332-1342.

［36］ SHU X，PENG Q，LU X，et al.HMGB1 may be a biomarker for predicting the outcome in patients with polymyositis/dermatomyositis with interstitial lung disease［J］.PLoS One，2016，11（8）：e0161436-e0161445.

［37］ TERADA C，YOSHIDA A，NASU Y，et al.Gene ex-pression and localization of high-mobility group box chromosomal protein-1（HMGB-1）in human osteoarthritic cartilage［J］.Acta Med Okayama，2011，65（6）：369-377.

［38］ SHU Z，MIAO X，TANG T，et al.The GSK 3β/β catenin signaling pathway is involved in HMGB1 induced chondrocyte apoptosis and cartilage matrix degrad-ation［J］.Int J Mol Med，2020，45（3）：769-778.

［39］ XIAO Y，DING L，YIN S，et al.Relationship between the pyroptosis of fibroblast like synoviocytes and HMGB1 secretion in knee osteoarthritis［J］.Mol Med Rep，2021，23（2）：97-107.

［40］ WANG Y，SHEN S，LI Z，et al.Mir-140-5p affects chondrocyte proliferation，apoptosis，and inflammation by targeting HMGB1 in osteoarthritis［J］.Inflamm Res，2020，69（1）：63-73.

［41］ LIN SS，YUAN LJ，NIU CC，et al.Hyperbaric oxygen inhibits the HMGB1/RAGE signaling pathway by upregulating Mir-107 expression in human osteoarthritic chondrocytes［J］.Osteoarthritis Cartilage，2019，27（9）：1372-1381.

［42］ FENG Y，HU S，LIU L，et al.HMGB1 contributes to osteoarthritis of temporomandibular joint by inducing synovial angiogenesis［J］.J Oral Rehabil，2021，48（5）：551-559.

［43］ SHI J，XIAO Y，ZHANG N，et al.HMGB1 from astrocytes promotes EAE by influencing the immune cell infiltration-associated functions of BMECs in mice［J］.Neurosci Bull，2022，38（11）：1303-1314.

［44］ UZAWA A，MORI M，MASUDA H，et al.Recombinant thrombomodulin ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing high mobility group box 1 and inflammatory cytokines［J］.Clin Exp Immunol，2018，193（1）：47-54.

［45］ CHU Y，JING Y，ZHAO X，et al.Modulation of the HMGB1/TLR4/NF-κB signaling pathway in the CNS by matrine in experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.J Neuroimmunol，2021，352（1）：577480-577486.

［46］ XIAO Y，SUN Y，LIU W，et al.HMGB1 promotes the release of sonic hedgehog from astrocytes［J］.Front Immunol，2021，12（1）：584097-584107.

收稿日期：2023-04-15；修回日期：2023-05-20

作者單位：1.青海大学，青海 西宁 810016；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810001

通信作者：苏娟 青海省西宁市城西区同仁路29号，sujuanqh2022@163.com