局部化疗药物治疗复发性角结膜上皮内瘤变2例

明春秀 张鹏飞 韩新红 刘丽梅

例1男性,65岁。2018年2月因“左眼鼻侧角膜新生物伴视力逐渐下降1年”来诊,伴眼红,无眼痛及眼球运动障碍。患者既往史、个人史、家族史均无特殊发现。眼科检查:视力:右眼1.0,左眼0.5;眼压:右眼15 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa),左眼13 mmHg。裂隙灯检查观察眼前节(图1):左眼上方结膜充血(++),鼻上方角膜表面见6 mm×7 mm大小扁平肿物,半透明,与正常角膜间界线清晰,鼻侧纤维血管组织长入角膜缘处约2 mm,余角膜透明,KP(-),前房中深,房水清,瞳孔圆,对光感应灵敏,晶状体密度高。眼底见视网膜平伏,视盘界清、色红润,杯/盘约0.3,黄斑中心凹反光未见;右眼前后节未见明显异常。初步诊断:(1)左眼角结膜肿物,(2)左眼翼状胬肉,进一步行眼科检查,眼前节相干光层析成像术检查:角膜病变厚度0.18 mm,未侵犯前弹力层。 鉴于患者病程较长并影响视力,且未见自愈倾向,故建议患者手术切除肿物联合病理组织学检查以明确诊断。入院后积极完善术前检查后,患者在局部表面麻醉下行左眼角膜肿物切除术。术中肿物较易刮除,未浸及角膜前弹力层。术后石蜡切片病理组织学检查结果显示:角膜鳞状上皮中-重度异型增生(图2)。术后给予0.5%左氧氟沙星滴眼液(参天制药有限公司)点左眼4次/d(用药2周);0.1 %氟米龙滴眼液(参天制药有限公司)点左眼2次/d(用药4周);0.1 %玻璃酸钠滴眼液点左眼4次/d(用药8周)。术后5个月时左眼角膜肿物复发。遂给予体积分数1 % 的5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)(上海旭东海普药业有限公司)点左眼4次/d,用药2周停药1周,循环使用;体积分数1 × 106 U·mL-1的重组人干扰素α-2b(recombinant human interferon alpha 2b,IFN α-2b)(北京凯因科技股份有限公司)点左眼4次/d。用药2个月时角膜肿物完全消退,但出现角膜水肿、上皮粗糙表现(图3),患者诉左眼异物感明显。考虑为化疗药物的药物毒性所致,遂停用5-FU,将IFN α-2b滴眼液的使用频率改为2次/d。继续用药2个月后角膜恢复透明,视力提高至0.8,停用局部化疗药物。随访2年未见肿物复发(图4),视力恢复至1.0。

图1 例1治疗前,鼻上方角膜表面见6 mm×7 mm大小扁平肿物,半透明,与正常角膜间界线清晰 图2 例1角膜肿物切除术后病理所见,角膜鳞状上皮中-重度异型增生 图3 例1用药2个月后,角膜水肿明显、上皮粗糙 图4 停药2年后,角膜透明,肿物未复发 图5 例2角膜肿物切除术后病理所见,高级别上皮内瘤变 图6 例2药物治疗前,颞侧角膜可见红色胶冻样扁平肿物,局部隆起,表面大量新生血管,侵犯2/3角膜 图7 例2用药1个月后,角膜肿物大部分消退,角膜轻度水肿、上皮粗糙 图8 例2停药2年,角膜肿物完全消退,角膜透明

例2男性,73岁。2020年5月因“左眼角膜红色肿物生长伴渐进性视物不清1个月”来我院就诊,伴眼红、眼痛,无眼球运动障碍。患者曾于2018年6月于外院行左眼角结膜肿物切除+羊膜移植术,术后病理切片结果显示:高级别上皮内瘤变(图5)。眼科检查:视力:右眼0.9,左眼0.2;眼压:右眼20.3 mmHg,左眼15.3 mmHg。裂隙灯显微镜观察眼前节(图6):左眼结膜充血(+++),角膜表面见红色胶冻样扁平肿物沿上方、颞侧及下方角膜缘生长,侵入角膜缘约4 mm,肿物与正常角膜间界线清晰,肿物内大量新生血管(图6),余角膜透明,KP(-),前房中深,房水清,瞳孔圆,对光感应灵敏,晶状体密度高。眼底检查见视网膜平伏,视盘界清、色红润,杯/盘约0.3,黄斑中心凹反光未见;右眼前后节未见明显异常,进一步行眼科检查,眼前节光学相干断层扫描仪检查:示角膜病变侵犯前弹力层。初步诊断:左眼复发性角结膜肿物。分析患者左眼角膜肿物术后复发,再次行单纯肿物切除术后复发的可能性较大,患者对手术治疗亦存在抗拒心理,鉴于以往用化疗药物消除角膜肿物且未复发的经验,建议患者先行化疗药物点眼治疗,观察病情变化。给予体积分数1 % 的5-FU(上海旭东海普药业有限公司)点左眼4次/d,用药2周停用1周,循环使用;体积分数1 × 106 U·ml-1的IFN α-2b(北京凯因科技股份有限公司)点左眼4次/d。随访过程中患者角膜肿物逐渐消退,在用药1个月时患者诉左眼异物感明显,裂隙灯显微镜观察发现角膜上皮粗糙、角膜水肿症状(图7),给予佩戴高透氧软性角膜接触镜并加用0.1 %玻璃酸钠滴眼液(深圳市瑞霖医药有限公司)点左眼4次/d后不适症状得到缓解。用药3个月后肿物完全消退,眼部不适症状亦消失,视力提高到0.8,遂停用局部化疗药物。随访2年角膜肿物未复发(图8)。

讨论角结膜上皮内瘤变(conjunctival-cornea intraepithelial neoplasia , CCIN)是一种癌前病变,包括非典型增生和原位癌,典型临床特征为角结膜缘处灰白色或粉红色扁平或稍隆起的肿物,周围血管丰富。角膜缘CCIN可侵及邻近的角膜上皮,早期裂隙灯下可见局部角膜呈灰白色混浊、隆起。本文2例患者角膜病损均呈典型的CCIN外观。CCIN诊断的金标准为组织病理活检,两例患者病理诊断分别为“角膜鳞状上皮中-重度异型增生”和“高级别上皮内瘤变”,且均为手术后复发,可明确诊断为复发性CCIN。

局部病灶切除联合冷冻是目前治疗CCIN的标准治疗方法,但由于术中难以完全切除,导致术后复发率高达56%[1]。还可能导致角结膜瘢痕和角膜缘干细胞受损等并发症[2]。Frucht-Pery 等[3]等首次报道用丝裂霉素C治疗CCIN,效果显著,近年来关于化疗药物局部点眼治疗CCIN的报道不断增多[4,5]。1 %的5-FU点眼的副作用主要有结膜炎症、角膜上皮功能障碍,但这种反应停药后可消失[6]。IFN α-2b可抑制肿瘤新生血管形成及癌细胞转移[7,8],且眼表毒性较低[9]。因此5-FU和IFN α-2b点眼是一种安全有效的治疗方法。

本报道中,2例患者均采用5-FU联合IFN α-2b滴眼液治疗,在用药过程中肿物逐渐消退,提示局部化疗药物滴眼治疗CCIN疗效确切。两例患者均在用药1个月出现角膜上皮毒性和眼部刺激症状,但经降低药物滴眼频率、佩戴高透氧软性角膜接触镜并加用人工泪液等对症处理后,不适症状均明显缓解,从而增强了患者的用药依从性。因此,局部应用抗代谢药物治疗角膜上皮内瘤变疗效确切,但需在用药过程中密切观察眼表变化并及时调整用药,以减少并发症的产生。