“致畸药物”在儿童免疫系统疾病中的复苏

作者：徐晓琳，舒洲，王晓玲，毛华伟*

在种类繁多的免疫系统疾病的治疗药物中，有一种叫作沙利度胺的药物。提起此药，很多儿童家长会用一种比较隐晦的方式提醒，说这是一种“禁药”。这真的是“禁药”吗？本文将带您了解一下这个“禁药”。

■ 一个悲伤的开始

在50年前，德国格兰泰制药公司研究出了一种新的药物沙利度胺（thalidomide，THD）。最初，是因其具有一种类似于巴比妥酸盐的结构而受到研究人员关注。巴比妥酸盐是一种安眠药，其不良反应非常严重。于是有了这样一个猜测，沙利度胺在化学结构上与之相似，会不会成为一种更加安全的安眠药？以此为契机研究人员进行了相关的实验。结果发现，沙利度胺虽然不是安眠药，但可以缓解妊娠妇女的呕吐症状。之后沙利度胺便有了一个新名字“反应停”。这是一个很好的名字，但却也是“悲剧”的开始。因其疗效极佳，上市后即风靡多国，但很快人们发现各地出现了许多奇怪的畸形新生儿案例，这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹，故被称为“海豹肢畸形儿”。进一步的研究发现，“海豹肢畸形儿”的产生与孕妇们服用“反应停”有关。由于发生了“反应停”这一重大的致畸形事件，沙利度胺曾一度被禁止生产和销售。

这个具有划时代警示意义的事件，导致了世界药学历史上著名又重要的一项法案《科夫沃-哈里斯修正案》的出台。该修正案要求任何一种新的药品上市申请均应包括关于药品疗效和不良反应的充分证据，为药物监管史上里程碑事件。

沙利度胺的药理作用与不良反应的本质来源于2种旋光异构体，即R（+）与S（-）。R（+）发挥镇静催眠作用，而S（-）发挥免疫抑制作用，2种异构体同时与致畸有关。由于沙利度胺在体内代谢会自动生成消旋体，因此2种异构体的作用很难完全避免。

■ 未被放弃的研究

“反应停”事件后，对于沙利度胺的研究并未结束。被禁止销售后，研究人员也并没有停止对其研究。在1965年，1位以色列医生将该药应用于治疗麻风病患者的失眠症，结果发现其能缓解“皮肤有结节的红斑”。也因此人们对这个药的看法有了改变。20世纪80年代，沙利度胺被发现能够抑制血管生成及抗肿瘤。作为一种强大的抗血管生成药物，使其获得了第2次“生命”。

很庆幸研究人员没有放弃对“反应停”的研究，随着对沙利度胺药理机制研究的深入，陆续有人发现其可以治疗麻风病、恶性肿瘤、罕见的血管疾病，甚至对艾滋病都有一定的疗效。而越来越多的皮肤病、风湿免疫病、肿瘤的患者也在用沙利度胺治疗。人和药物之间，就是这样一个无止境探索的过程。

■ 沙利度胺在免疫系统中的典型作用

免疫调节：目前，沙利度胺被归于免疫调节剂的范畴。当身体感受到外界或者自身受异常物质刺激的时候，就会发生免疫反应，通过产生多种细胞及分泌某些物质来清除异常刺激物，从而使身体恢复正常状态。在免疫反应时，这些产生的物质会有不同的分工，有的是负责传递信号，有的是作为中介。沙利度胺为双向调节作用的免疫抑制剂，通过阻止这些物质的形成抑制免疫反应，同时还具有调节免疫作用。这使其在应对一些免疫系统疾病，如幼年特发性关节炎、白塞综合征（Behcet syndrome，BS）等具有很好的治疗效果，特别是在对多种风湿免疫病引起的口腔溃疡等，具有可预见性的疗效，经治疗后患儿的临床症状及实验室指标均有所改善。

抑制血管生成：血管的形成离不开一种物质，即血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），其可以形成具有正常形态和功能的血管。沙利度胺通过抑制VEGF的表达，对VEGF的多个环节起到抑制作用。这种奇妙的效果可以给一些有异常新生血管的疾病，如先天性血管发育不正常所致的反复胃肠道出血及恶性肿瘤、幼年特发性关节炎、银屑病、糖尿病视网膜变性等疾病带来突破。此外，其与多种皮肤病、炎性疾病、免疫紊乱有关，因此也被广泛用于治疗某些难治性皮肤病。

阻止细胞增殖及促进细胞生理性死亡：细胞的生长需要历经多个阶段，而沙利度胺能在细胞生长的某个阶段“插足”，从而阻止细胞的生长、繁殖和延缓死亡。这对恶性肿瘤等恶性增生性疾病的治疗有很大帮助。目前，沙利度胺作为一种新型的抗癌药物，已被广泛应用于晚期肾癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、肝癌等多种实体瘤的治疗。

■ 沙利度胺的联合用药

沙利度胺与其他药物联合使用，可以加速风湿性关节炎（rheumatic arthritis，RA）患者的病情恢复。除了可以治疗多种黏膜症状外，还可以治疗某些免疫性疾病引起的皮肤损害，如红斑狼疮、皮肌炎、银屑病、结节性红斑等。治疗系统性红斑狼疮主要用于急性、亚急性皮肤型狼疮。但其在儿童中的研究相对较少，多为个案例报告。2019年，欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）在系统性红斑狼疮治疗推荐中提到，沙利度胺对于不同皮肤狼疮亚型均有效，但是由于担心其具有致畸作用，可能会导致不可逆神经病变及停药后易复发的风险，故目前其仅用于其他药物治疗失败患者的挽救治疗。BS的治疗以回顾性研究为主，尚无大型临床试验［1-3］。有相关回顾性研究分析了7例重度、反复发作的胃肠道受累的BS患者，联合应用沙利度胺治疗［初始剂量2.0mg/（kg·d），根据对药物的反应酌情增加剂量至3.0mg/（kg·d）或减量至1.0～0.5 mg/（kg·d）］，所有患者的临床症状均得到改善，并且最终停用了糖皮质激素。2018年修订的欧洲抗风湿病联盟关于白塞葡萄膜炎治疗的相关建议中指出［4］，沙利度胺可用于严重口腔、生殖器溃疡及皮肤病变的治疗。在儿童用药方面，沙利度胺是儿童特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）和难治性强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的重要辅助治疗手段。大量的病例报道及小样本的临床研究显示，沙利度胺对儿童sJIA具有较好的疗效，目前主要应用于难治性sJIA。有病例报道［5-8］，1例14岁幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）合并严重钙沉着的患儿，联合应用沙利度胺［50mg/d，1.3mg/（kg·d），口服4周，然后增加到75mg/d］，临床症状好转，炎症标志物明显改善，治疗15个月后皮下钙化灶明显减少。一项关于应用免疫吸附联合沙利度胺治疗肌炎的个案报告提示，该治疗方案可作为治疗肌炎的另一种选择，尤其是以皮肤表现为主的肌炎。治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），包括克罗恩病（crohn disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。沙利度胺多用于治疗其他药物无效的难治性IBD。为了评估沙利度胺在难治性CD中的作用，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验研究纳入了56例CD患儿，研究表明与安慰剂相比，沙利度胺治疗难治性CD在治疗后8周后可以明显提高临床缓解率，并长期维持缓解。2019年我国儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识中指出［9］，沙利度胺可用于CD合并结核分枝杆菌感染及儿童难治性CD［8］。目前，对沙利度胺及其类似物的机制、适应症等方面的研究尚处于起步阶段，但对其应用具有较好的前景。

■ 沙利度胺服用代价最小原则

大多数患儿对沙利度胺的耐受性良好，但同时也存在着很多挑战：①超说明书用药。药品说明书是保障药物治疗有效性与安全性的权威法律文书。由于儿童的临床试验难以开展等原因，导致超药品说明书用药现象在儿科临床用药中较为常见。目前说明书中的适应症为麻风结节性红斑皮肤症状，因此用于儿童系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、BS等均属于超说明书用药范畴。超药品说明书用药在某些情况下是诊疗的合理需求，药品新用途亦是儿科医生在长期临床实践中根据药理作用扩大药品适应症范围后发现的，具有积极意义。但其也面临着潜在的用药安全和法律风险，如用药差错和医疗纠纷的风险。因此，医生需要严格掌握好临床适应症，在取得患儿家属的知情同意后才可以考虑超说明书使用沙利度胺。同时，在治疗的过程中，医生需密切监测任何可能出现的不良反应。②注意服药时间。沙利度胺曾被视为一种镇静剂，提示其具有催眠效果。因此，儿童可将服用的时间调整在睡觉前，即可降低其对日常生活的影响。③注意周围神经损伤等不良反应。由于沙利度胺引起的周围神经炎也有可能发生不良事件，所以在用药后要注意观察患儿是否出现四肢肢端麻木等周围神经损伤的情况，患儿的用药剂量比较小，发生的可能性也比成年人要小。但是如果有相关情况发生，建议立即停止用药。④观察是否出现消化道症状。有些患儿用药后可能出现大便次数减低，但通常不会出现腹胀和大便干结的情况。

任何药物都有不良反应，我们要解决临床难题，永远会面对利弊选择。医生对患儿应用沙利度胺时，要牢记服用代价最小原则，即怎么样使用发生概率最低、发生的情况患儿最能承受、患儿吃起来最容易。

成也萧何，败也萧何。2种异构体带来了悲剧也带来了独特的药效，沙利度胺历经半个世纪的故事发人深省。科学而理性的人类不会盲目相信，也不会全盘否定。任何药物都有不良反应，我们不应因为不良反应就放弃对它的研究。我们应该熟知药物可能引起的不良反应，密切监测任何可能出现的不良反应，这样才是尽量减少不良事件发生。

■ 药师小贴士

在治疗过程中，医生会根据患儿的病情、年龄、疾病特点以及药物本身特性，采用不同的给药途径和给药方法。而作为患儿家长，要积极配合医生为患儿治疗，可以学一些用药知识，知道如何面对不良反应、正确理解安全界限。

沙利度胺thalidomide分子式：C13H10N2O4