尿11脱氢血栓烷B2/尿肌酐对PCI围手术患者抗血小板药物抵抗的评估价值

戴 雯 何晓云

经皮冠状动脉介入术(PCI) 是临床常用治疗手段。PCI术的合理应用能有效缓解心绞痛患者的症状,挽救心肌梗死患者的生命。但PCI术为一种侵入性检查,导管进入人体血管内容易引起血小板聚集而导致血栓形成,因此,在行PCI术前通常会应用抗血小板药物治疗。临床常见的抗血小板治疗方案为阿司匹林(100mg/天)联合氯吡格雷(75mg/天)。然而即使提前预防性使用抗血小板治疗,PCI术后仍有2.9%的患者会发生血栓形成的不良反应[1]。

血小板聚集功能检测可以帮助临床了解个体对抗血小板药物的反应性,使用花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集率可以作为阿司匹林药物疗效的参考,二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率可以反应氯吡格雷药物疗效的评估[2]。然而血小板聚集功能检测,受到许多分析前因素的影响,如样本的采集和转运时间、试剂的保存、技术人员操作的熟练程度等,使基层实验室较难获得准确结果。

寻找一种稳定、方便的反应抗血小板药物疗效的检测指标,及早知晓患者抗血小板治疗的有效性,正确选择和及时调整抗血小板药物的种类和剂量,对PCI术患者十分必要。本文重点分析尿11脱氢血栓B2(11-DH-TXB2)/尿肌酐在评估PCI围手术期患者抗血小板药物抵抗中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

纳入2022-09-01-2023-08-30在本院进行PCI术的231例急性冠脉综合征患者,其中男204例,女27例,年龄38-61岁,平均47.25±12.63岁。所有患者均符合《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》中急性冠脉综合征的诊断标准[3]。排除标准:(1)常规应用抗凝剂的患者;(2)合并其它凝血功能异常疾病的患者。所有患者在PCI术前3天开始行抗血小板治疗,治疗方案为阿司匹林(100mg/天)联合氯吡格雷(75mg/天)。3天后分别用AA、ADP作诱导剂检测血小板聚集率。AA诱导的血小板平均聚集率≥20%,同时ADP诱导的血小板平均聚集率≥70%者[4]为抗血小板药物抵抗;仅符合其中一项为抗血小板药物半抵抗;均不符合者为抗血小板药物有效。根据血小板聚集功能实验将患者分为抵抗组(n=48)、半抵抗组(n=112)和有效组(n=71),三组对象年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 三组对象一般资料比较

1.2 样本采集与检测

所有研究对象于应用抗血小板治疗3天后清晨空腹采集全血样本,枸橼酸钠抗凝,同时留取晨尿3ml。血小板聚集功能检测采用光学比浊法检测,在采血后3h内完成检测。尿11-DH-TXB2检测使用远璟生物RangeCL-1200i全自动免疫分析仪,采用化学发光法检测。尿肌酐检测使用西门子Advia Chemistry XPT全自动生化分析仪,采用酶法检测,在留尿当天完成。所有检测严格按照仪器和试剂说明书进行,所用检测试剂为仪器配套试剂。

1.2 统计学处理

2 结 果

2.1 三组患者尿11-DH-TXB2和尿11-DH-TXB2/尿肌酐水平比较

三组患者尿11-DH-TXB2和尿11-DH-TXB2/尿肌酐水平差异均有统计学意义(P<0.05或<0.01)。与有效组相比,半抵抗组和抵抗组中尿11-DH-TXB2和尿11-DH-TXB2/尿肌酐的水平升高,抵抗组较半抵抗组升高更明显,差异均具有统计学意义(t均>4.265,P<0.05)。见表2。

表2 三组患者尿11-DH-TXB2和尿11-DH-TXB2/尿肌酐水平比较

2.2 尿11-DH-TXB2/尿肌酐与血小板聚集率的相关性分析

采用Pearson相关分析结果显示,尿11-DH-TXB2/尿肌酐比值与AA最大聚集率和ADP最大聚集率均成显著正相关,r值分别为0.491和0.249,P<0.01或P<0.05。

2.3 尿11-DH-TXB2/尿肌酐评估抗血小板药物抵抗的临床价值分析

ROC曲线分析结果显示,尿11-DH-TXB2/尿肌酐对抗血小板药物抵抗有一定的临床评估价值,当尿11-DH-TXB2/尿肌酐比值为2 215.76时,其判断抗血小板药物抵抗的灵敏度为0.909,特异度为0.775,曲线下面积(AUC)=0.895。见图1。

图1 尿11-DH-TXB2/尿肌酐评估抗血小板药物抵抗的ROC曲线

3 讨 论

血小板激活和聚集在血小板凝块形成中起着关键作用,激活的血小板产生血栓烷A2(TXA2)。TXA2是一种有效的血管收缩剂,能诱导血小板聚集。然而TXA2是在血浆中的半衰期极短,迅速水解为血栓烷B2(TXB2)。TXB2随即代谢为11-DH-TXB2,经肾脏排出。因此,尿液中的11-DH-TXB2是TXA2稳定代谢物和血小板活性的体内指标[5]。阿司匹林及其它抗血小板药物可通过乙酰化且不可逆的抑制环氧酶-1(COX-1)。因此影响TXA2及其代谢物的生成。低剂量的阿司匹林阻碍了95%的血小板COX-1活性,测量TXA2的稳定性代谢物,例如尿11-DH-TXB2,可直接分析摄取后阿司匹林及其它抗血小板药物的抗血小板活化效果。由于单纯检测尿液中的11-DH-TXB2容易受到尿液稀释和浓缩的影响,因此单纯检测尿11-DH-TXB2容易得到不可靠的结果,而使用尿11-DH-TXB2/尿肌酐,可校正尿液浓缩稀释的变化,使结果更加可靠和客观。阿司匹林联合氯吡格雷(双抗疗法)是PCI围手术期临床常用的抗血小板聚集的治疗手段。有报道表明约有50-70%的PCI患者有阿司匹林抵抗[6],同时中国人群中约有14-50%的患者对氯吡格雷敏感性低[7]。因此联合使用两种抗血小板药物可以有效减少血小板聚集。导致阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗发生的机制是多种多样的,包括药物依从性差、药物吸收及代谢、药物之间相互作用、血小板更新速度加快、环境或生活方式、药物治疗人群的选择和基因多态性等[8,9]。及早的发现抗血小板药物抵抗,对提高PCI术后的安全性、减少并发症的发生至关重要。本研究显示,所有研究对象即使是联合使用双抗疗法,患者发生抗血小板药物抵抗的概率为20.8%,半抵抗的概率为69.1%,如果无法及时查找血小板药物抵抗的原因,调整抗血小板治疗方案则极容易使PCI术后血栓形成得风险增加,而导致严重的术后不良反应。氯吡格雷药物抵抗可以通过检测CYP2C10基因多态性分析得出[7]。阿司匹林抵抗则可通过分析尿液中的11-DH-TXB2水平得出。本研究显示尿11-DH-TXB2/尿肌酐与AA诱导和ADP诱导的血小板聚集率均呈显著正相关,这表示尿11-DH-TXB2/尿肌酐对血小板聚集功能具有预测作用。在临床价值分析中显示,尿11-DH-TXB2/尿肌酐对血小板药物抵抗的阳性预测值和特异度都超过了90%,这提示对于应用双抗疗法的患者其尿11-DH-TXB2/肌酐大于2 215.76时,其发生血小板药物抵抗的风险较高,应及时调整双抗疗法的治疗方案,如加大阿司匹林剂量或更换氯吡格雷为替格瑞洛等。

综上所述,检测PCI围手术期患者尿11-DH-TXB2/尿肌肝可以帮助临床医生了解抗血小板药物的反应性,分析患者当前抗血小板药物的效果,调整抗血小板治疗策略,提高PCI围手术期的治疗效果和安全性。