无法手术切除的胆管细胞癌经体部立体定向放射治疗的效果及安全性分析

赵晓芳， 张爱民， 李文刚， 孙 静， 常小云， 张 弢， 何卫平， 段学章，

1 中国人民解放军医学院， 北京 100039； 2 中国人民解放军总医院第五医学中心肿瘤放射治疗科， 北京 100039

胆管癌是一种少见的起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率约占消化道恶性肿瘤的3%［1-2］，其死亡率占所有癌症死亡的2%［3］。根据其解剖来源，胆管癌可分为肝内胆管细胞癌、肝门周围胆管细胞癌和远端胆管细胞癌，发生率分别为10%～20%、50%～60%和20%～30%［4-5］。近年来胆管癌的发病率在全球范围内呈上升趋势，与西方国家相比，亚洲地区胆管癌发病率较高［1，6］。手术切除是目前唯一的根治手段［7］，但大部分患者确诊时已失去手术时机，只有约35%的确诊患者能够实施手术切除，即使手术切除，预后也较差［8-9］，胆管癌的5年总生存率仍＜20%［10］。对于极早期（单个肿瘤≤2 cm）胆管癌患者行肝移植术具有较手术切除更明显的生存获益，但由于肝源稀缺，价格昂贵以及符合肝移植标准的患者较少等原因，该治疗方案仍未作为常规推荐。对于不能手术切除的胆管癌，吉西他滨联合顺铂的化疗方案等是标准治疗方案，但疗效也欠理想，局部控制不佳。因此对于不能手术切除的胆管癌，在系统治疗的基础上仍需探索局部治疗手段。

近年来，以经肝动脉化疗栓塞术（TACE）［11］、热消融治疗及放射治疗为代表的局部治疗手段也逐渐得到认可。TACE 治疗是通过增加化疗药物的局部浓度来特异性靶向癌细胞，从而降低了全身副作用。然而，胆管癌通常被认为是一种乏血管肿瘤，TACE 仅可提高不可切除的富血供胆管癌患者的生存率，但疗效也不理想，总生存期仅5.7～11.7 个月，且需对患者进行严格筛选［12］。消融治疗对于肿瘤长径≤3.0 cm的肝内胆管癌患者效果良好，但对于肿瘤长径＞5 cm或靠近血管、胆道和肝包膜的肿瘤治疗效果欠佳且消融风险较大。

常规放疗联合或不联合全身化疗是不可切除胆管癌的一种治疗选择，中位总生存期10～15 个月，且放疗剂量与总生存期之间有显著相关性［10，13］。如何提高放疗剂量，尤其是生物有效剂量可能是提高疗效的关键所在。随着放疗技术的发展，体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）的应用范围越来越广，被关注度逐渐提高。与传统放射治疗相比，SBRT的特点是较高剂量照射肿瘤组织，同时最大程度保护周围正常组织。目前已被用于肝癌和胰腺癌，显示出较为有效的肿瘤控制作用［14-16］。笔者团队前期对肿瘤直径≤5 cm的肝细胞癌开展SBRT相关研究［17］，结果提示SBRT 后的局部控制率和生存率与外科手术相似，因此认为SBRT可作为不适合手术切除的早期肝癌的根治性无创性治疗手段之一。对于立体定向放射治疗胆管细胞癌，目前临床研究资料较少，且主要集中在对局部晚期、复发胆管癌和前期接受过全身或局部治疗的患者，大都作为挽救性治疗措施，并达到较好的疗效［18］。但其能否作为单发且无转移的初治胆管癌患者的替代治疗手段，目前尚无文献报道。故开展本研究，以分析SBRT治疗无法手术切除的胆管细胞癌的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2012 年2 月—2020 年7 月在解放军总医院第五医学中心行立体定向放疗的胆管癌患者。

1.1.1 入组标准 （1）所有患者经活检或刷检肿瘤均证实为胆管细胞癌；（2）单发肿瘤（TNM 分期：T1～2N0M0）；（3）SBRT 前未接受过其他针对胆管细胞癌的治疗；（4）一般情况好，ECOG PS评分0～1分；（5）肝功能为Child-Pugh A 级或B 级；（6）肾功能正常；（7）白细胞＞2.0×109/L，血小板＞60×109/L；（8）经肝胆外科评估不能手术或者患者拒绝手术治疗。

1.1.2 排除标准 （1）已发生肝外转移和/或肝内转移；（2）既往有肝脏放疗史或其他腹部病灶放疗史；（3）肿瘤边界在影像学上无法确定；（4）正常肝体积＜700 cm3；（5）肿瘤与食管、胃肠道关系密切（距离＜3 mm）；（6）合并严重的内科疾病；（7）伴随其他恶性疾病（第二原发癌）。

1.2 治疗方法 所有患者在治疗前均于CT 下行3～5 粒金标植入，待植入后5～7 天，于CT 模拟机下定位（德国SIEMENS 公司的SOMATOM40 排CT。CT 平扫为基准图像，CT增强为辅助图像），后将图像传至治疗计划系统（CyberKnife 的MutiPlan 4.0）。由放疗科医生勾画相应肿瘤靶区，在CT图像上勾画肿瘤大体体积（gross tumor volume，GTV），临床靶区（clinical target volume，CTV）与GTV 等同，不需要额外再扩。计划靶区（planning target volume，PTV）在GTV基础上外放3～5 mm，根据正常器官限量设计治疗计划。给予处方剂量42～60 Gy，分5～8次，5～11 Gy/次，连续照射。

1.3 疗效评价 所有患者完成治疗后第1 个月及之后每3 个月复查CT 或MRI 平扫加增强进行影像学评价，部分患者使用PET-CT进行评价。半年内每个月进行血常规、肝功能、AFP、CA19-9 及凝血功能的检测。6、12、18、24个月总生存率、局部控制率及无进展生存率作为疗效评价指标。毒性反应评价依据不良事件通用术语标准（CTCAE）v.4.03版。急性毒性和晚期毒性根据患者在SBRT 后90 天前后的症状、实验室结果和诊断结果判定。所有在SBRT 治疗后90 天内观察到的毒性反应被定义为急性不良反应，90天后报告的被定义为晚期不良反应。放射性肝损伤诊断标准首先应排除由于肿瘤进展、药物性和肝炎病毒复制所致肝功能异常。放射性肝损伤分为典型和不典型肝损伤，典型放射性肝损伤是指无黄疸的肝肿大、腹水和ALP升高（高于2 倍正常值上限），一般于放疗后2 周至3 个月发病；不典型放射性肝损伤是除外典型的放射性肝损伤后，转氨酶高于5 倍正常值上限或达到肝功能不良反应4 级，或肝脏功能下降（评价指标为Child-Pugh 评分升高≥2 分），通常发生于放疗后1 周至3个月［19］。

总生存期定义为从胆管癌诊断之日起至死亡或末次随访之日。肿瘤复发定义为从诊断之日起至局部复发或远处转移。根据实体瘤反应评估和标准（RECIST） v.1.1 评估肿瘤反应。局部复发定义为肿瘤大小的增加或放疗照射范围内出现新发病灶。远处转移定义为照射范围外肝内或肝外出现新发病灶。

1.4 统计学方法 应用SPSS 26.0 软件分析数据，Kaplan-Meier 法计算总生存时间、无进展生存时间、局部控制率，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入患者27 例，其中男19 例、女8 例，中位年龄64 岁。肝活检25 例，细胞学刷检2 例，病理证实为胆管细胞癌。合并梗阻性黄疸15 例（55.6%），其中7 例行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）减黄治疗，8例行经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）减黄治疗，共有5 例患者发生感染（ERCP 治疗后2 例，PTCD治疗后3例），均表现为寒战、高热、白细胞进行性升高，且3例患者细菌培养结果阳性。在行SBRT治疗前，所有患者总胆红素＜100 μmol/L（一般于引流术后2周左右可下降至100 μmol/L 以下）。HBV、HCV 感染分别为10 例、1 例。单纯接受SBRT 治疗22 例，SBRT+替吉奥治疗4 例（替吉奥：40 mg，2 次/d，服用2 周，21 天1 周期），SBRT+TACE（经肝动脉注入6 mL 碘油）治疗1例（表1）。

表1 27例患者一般临床资料Table1 The characteristics of 27 patients

2.2 生存情况 随访到2022 年5 月31 日，18 例患者死亡，其中1 例死于上消化道出血，2 例死于感染性休克。随访时间从5个月到84个月（中位随访时间17个月）。6个月、12个月、18个月和24个月的总生存率分别为100%、88%、57.5%和47.9%（图1），无进展生存率分别为74.1%、58.6%、47.9%和35.9%（图2），局部控制率分别为96.3%、91.9%、84.8%和76.4%（图3）。随访期间，共有16 例患者出现肿瘤复发，复发患者中再次接受SBRT 治疗10 例（62.5%），接受手术治疗1 例（6.25%），接受SBRT+化疗1 例（6.25%），接受SBRT+仑伐替尼治疗1 例（6.25%），接受SBRT+PD-1+替吉奥治疗1例（6.25%），支持治疗2例（12.5%）。

图1 27例患者总生存率Figure 1 Overall survival of 27 patients

图2 27例患者无进展生存率Figure 2 Progression-free survival of 27 patients

图3 27例患者局部控制率Figure 3 Local control rate of 27 patients

2.3 放疗不良反应 治疗后20例（74.1%）患者出现轻度乏力，8 例患者在治疗后出现1 度骨髓抑制，3 例患者出现Ⅱ度骨髓抑制。8 例患者（30%）出现3 级以下急性胃肠反应，表现为腹痛、恶心、呕吐，经对症治疗后好转。5 例患者诊断为放射性肝损伤，经对症治疗后均缓解，无因放射性肝损伤死亡病例。随访过程中2 例患者死于感染性休克，由于这2 例患者治疗前均因梗阻性黄疸置入胆道支架，且术后反复感染，因此考虑死亡与放疗无关。1例患者因上消化道出血死亡，该患者随访影像提示考虑肿瘤进展至门静脉受侵，消化道出血考虑因门静脉高压症所致。无患者发生急性或晚期胆管炎、胆管狭窄，胃肠道溃疡、穿孔、梗阻等不良反应。

3 讨论

胆管癌是一种少见的、恶性程度较高的胆道恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。目前认为，仅能够接受组织切缘阴性（R0）手术切除的患者才能够获得长期生存［20-21］。但由于胆管细胞癌具有沿胆管树状分支蔓延的特点，使其治疗难度增加，尤其肝门部肿瘤，病灶周围存在肝脏重要血管，即使能够接受手术治疗，术后也有15%～25%病例会存在微观（R1）或宏观（R2）病灶残留，其5 年总生存率＜20%，预后远差于肝细胞癌［10］。Ren 等［22］的一项荟萃分析共纳入21项研究，1 465 例胆管癌患者，结果提示辅助放疗组的5 年总生存率高于非放疗组（P=0.000 2），局部复发率明显低于非放疗组（P=0.000 4），尤其淋巴结阳性和切缘阳性患者术后辅助放疗更加获益。

Crane等［13］对52例局部晚期非转移的胆管癌患者进行常规放疗联合化疗，结果显示1 年总生存率为44%，局部控制率为41%。其中，11例患者（21%）因严重急性不良反应需要住院接受支持治疗。与其相比，本研究SBRT 治疗显著改善了胆管癌患者预后且无严重不良反应。Hong 等［23］对37 例肿瘤最大直径6.0（2.2～10.9）cm 局部晚期无转移的单发或多发瘤（最多3个）的胆管癌患者进行质子束治疗，结果显示1 年和2 年总生存率分别为69.7%和46.5%，中位总生存时间为22.5 个月，1 年和2 年无进展生存率分别为41.4%和25.7%。3 例（7.7%）出现3 级辐射相关毒性。与本研究结果相近，但由于质子束治疗费用较高，无法作为大多数患者的治疗选择。

Polistina 等［24］对10 例不可切除的胆管癌患者行SBRT联合吉西他滨治疗，2年生存率为80%，4年生存率为30%。中位生存时间35.5 个月（8～51 个月）。本研究还发现联合治疗的疗效可能更优：27例患者中有2 例总生存时间≥5 年。5 例患者SBRT 联合TACE、化疗治疗，3 年总生存率达到60%，其中1 例SBRT 联合TACE 及替吉奥治疗患者随访至今60 个月，目前仍存活。该结论有待进一步的前瞻性研究以验证。在恶性黑色素瘤、肾癌中的研究［25-28］表明，SBRT 与免疫治疗的联合治疗方案能够提高SBRT的疗效。就胆管癌而言，不可切除的局部晚期、转移性、复发性胆管癌患者，纳武利尤单抗联合SBRT 的单臂Ⅱ期研究正在进行中（NCT04648319）；另一项对晚期/转移性实体瘤和肝胆恶性肿瘤（包括胆管癌）的患者行低分割放疗联合M3814 和avelumab 治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04068194）也在进行中；此外，低分割放疗与改良免疫细胞（自体树突状细胞）和疫苗（Prevnar）联合治疗胆管癌的研究亦正在进行（NCT03942328）。以上研究目前尚未有研究结果发表，但结果值得期待。

本研究中共15 例患者治疗前有梗阻性黄疸，7 例行ERCP 减黄治疗，8 例行PTCD 减黄治疗，共有5 例患者发生感染，PTCD 组感染发生率高于ERCP 组，与Bao等［29］研究结果一致。本研究中8例患者放疗后出现1、2 级胃肠道反应，考虑肿瘤距胃肠较近，即使放疗剂量控制在可耐受范围，也有部分患者出现消化道反应，但症状均较轻，经对症治疗后均好转。5 例（18.5%）患者诊断为放射性肝损伤，这5 例患者治疗前胆红素均较高，肝功能基础差，均通过引流治疗，梗阻性黄疸好转后予以放射治疗，考虑此类患者对射线治疗更敏感，更易出现放射性肝损伤。

本研究的局限性如下：（1）为回顾性研究。（2）样本量较小，且为单中心研究，研究结论不可避免会出现一定程度的偏倚，虽然胆管细胞癌是一种相对少见的恶性肿瘤，本研究结果仍需在更大规模的多中心前瞻性研究中进行后续的验证。当然，虽然研究的平均随访时间仅2 年左右，尚有待延长，但基于胆管细胞癌是一种相对少见且总生存期较短的疾病，2 年左右随访期所获得的数据亦给临床提供了相对有价值的结果。（3）处方剂量方案种类较多，导致目前对于胆管癌SBRT治疗的推荐合适剂量方案仍无定论。

虽然外科手术切除是治疗胆管癌尤其是早期胆管癌最有价值的手段，但对于全身状态差不能够耐受手术、不能手术切除（局部晚期）或不愿承担手术风险的无转移患者，其他局部治疗也较有临床价值。本研究中SBRT 治疗早、中期单一病灶胆管癌患者的局部控制率、无进展生存期及总生存率与其他相关文献报道相比是有利的，故对于经临床筛选的不适合手术切除的胆管癌患者，有望从SBRT 中获益。总之，SBRT 是不能切除的原发胆管癌患者的一种相对安全有效且毒性临床可接受的局部治疗方法。另外，SBRT 与其他治疗（如靶向治疗及/或免疫治疗等）相结合的综合治疗模式的价值有待进一步前瞻性研究加以明确。

伦理学声明：本研究方案于2019 年3 月12 日经由解放军总医院第五医学中心医学伦理委员会审批，批号：2019-083D，患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：赵晓芳负责起草及撰写文章；张爱民、孙静负责采集数据并统计分析；李文刚、常小云、张弢、何卫平参与分析解释数据；段学章负责总体修改文章。