血清维生素A、E与2型糖尿病老年人认知功能的分析

高妍彦 任修文 王玺翔 徐京晶 马骁骏 刘 璐 刘 宇 苑林宏

(首都医科大学公共卫生学院,北京 100069)

随着人口老龄化进程的加快,老年认知功能减退和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患病率在我国逐年上升,已严重威胁老年人的健康和生活质量。预计到2050年全球AD患者人数将达到 9 000 万～1 亿人[1]。我国面对的AD发病趋势也逐渐严峻[2]。目前世界范围内对AD尚无有效的治疗方法,因此,明确并筛选出与老年人认知功能衰退或AD发生相关的因素(包括饮食),对于开展有针对性的预防工作,延缓认知功能减退,预防AD发生,减轻社会负担具有重要意义。

营养和膳食因素在预防慢性非传染性疾病方面具有重要的作用。维生素A(vitamin A, VA)和维生素E(vitamin E, VE)是参与从胚胎到成人多种生物学过程至关重要的微量营养素。其营养缺乏与胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱密切相关,并可能是导致老年人认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)及AD发生的重要风险因素。利用缺乏视黄醇脱氢酶1基因的小鼠证明类视黄醇(VA的代谢物)在细胞代谢和能量调节中发挥重要作用[3]。新生大鼠的研究表明[4],VA营养水平与损伤神经元的修复功能有关,其主要机制是抑制Ca2+的激活通过调节视黄醇-α核受体在神经细胞中发挥作用。Joshi等[5]对有关VE的性质和预防大脑老化、认知和老年痴呆症的潜在作用的现有文献进行了系统综述,基于人群的流行病学研究[6]显示,老年人体内VE浓度与认知功能以及罹患AD的风险之间存在负相关关系,但相关随机临床试验并非完全支持这一结果。研究[7]证实,糖尿病与认知功能障碍密切相关,2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus, T2DM)发展为痴呆的风险约是正常人的2.0～2.5倍。本研究通过开展病例对照研究,探讨机体VA、VE营养状况与T2DM老年人认知功能的关系,为预防T2DM相关的 MCI及AD提供个性化膳食指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象

自北京市大兴区、石景山区以及丰台区的社区卫生服务中心募集T2DM老年人500例,同时选取年龄、性别、受教育程度与T2DM患者相匹配的非糖尿病健康老年人500例为对照组。本研究实施方案获得首都医科大学医学伦理审查委员会批准(伦理审查编号:2012SY23),且所有被调查者均签署了知情同意书,自愿参加本调查。排除标准:①1型糖尿病,糖尿病急性并发症,如酮症酸中毒、高血糖高渗昏迷,以及严重的空腹高血糖,空腹血糖>11.1 mmol/L;②基线调查时已经被诊断为痴呆的患者;③脑血管病史(脑梗死、脑出血)或3个月内有急性脑血管疾病史;④可导致记忆和认知功能障碍的中枢神经系疾病(例如:帕金森病痴呆、活动性癫痫、路易体痴呆、硬膜下血肿、脑膜炎等);⑤其他精神障碍状态所致(例如:抑郁症、精神分裂症等),有严重感知觉障碍,不能完成认知功能测定、膳食调查者;⑥各种糖尿病急性并发症、糖尿病足部溃疡;⑦严重肝肾功能损害、恶性肿瘤、甲状腺疾病;⑧目前正在服用镇静催眠药、抗精神病类药物、含VA或β-胡萝卜素、VE的膳食补充剂者。

1.2 一般状况调查

采用自行设计调查表对研究对象进行社会人口学、生活方式、疾病史等因素调查。社会人口学调查内容包括性别、年龄、文化程度、受教育程度、婚姻状况、职业、居住状况等;生活方式包括吸烟、饮酒、用脑情况(读书、看报、使用电脑、看电视等)、体力活动、做家务、膳食补充剂使用情况等;T2DM老年人调查糖尿病病程(<5年,5～10年,>10年);既往病史包括现患、曾患病、家族遗传史、患病年限以及药物治疗情况等。由社区卫生中心医生进行体检,所测指标包括身高、体质量、腰围、血压等常规体检项目,并计算体质量指数(body mass index, BMI)。

1.3 认知功能评估

采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)对被调查者进行认知功能评估。根据国内学者[8]对我国老年人认知功能筛查所得结论,MCI的诊断界值为:对于未受过教育的个体,≤ 13分判定为MCI;对于受教育程度为1～6年的个体,≤ 19分判定为MCI;对于受教育程度7年及以上的个体,≤ 24判定为MCI,结合国际MCI诊断标准[9]:①患者或知情者报告,或有经验的临床医师发现认知的损害;②存在一个或多个认知功能域损害的客观证据(来自认知测验);③复杂的工具性日常能力可以有轻微损害,但保持独立的日常生活能力;④尚未达到痴呆的诊断。符合上述4条者被认定为MCI患者。测试在经过统一培训的调查员(导语、态度、方法一致)指导、协助下完成。测试场所光线充足、安静、无外界干扰。调查员为经过统一培训的社区卫生服务中心工作人员。

1.4 生物样本采集及生物化学指标检测

抽取清晨空腹外周静脉血8 mL,立即分离血清后分装,储存于-80 ℃冰箱备用。一般生物化学指标检测:全自动生化仪检测空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、三酰甘油(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)的浓度。采用高效液相色谱法(high performance liquid chromatography, HPLC)检测血清VA及VE浓度。

1.5 质量控制

膳食调查及认知功能评估均由受过专业训练的社区医院医生及医学院学生完成。对已填好的调查表随机进行抽查核对,以避免漏项和错填;已完成初审的调查表需审核其完整性、逻辑性和一致性,对填写错误或信息不完整的调查表及时进行补充调查;数据录入工作均由2名录入人员独立操作,用计算机核查程序进行逐项对比;在生物样本检测过程中,随机抽取10%的样品进行盲检,以确保检测数据的准确性。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 被调查者的人口学特征

本次共调查T2DM老年人500例,非T2DM老年患者,即对照组500例。排除未完成问卷的个体、未成功采集外周血样本个体及不符合纳入标准的个体后,共有896例纳入本次调查,其中对照组448例,T2DM老年人448例。如表1所示,两组人群的性别、年龄、受教育程度及生活习惯和生活方式基线差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,T2DM组老年人高脂血症的患病率显著升高,且差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 被调查者人口学特征Tab.1 Demographic characteristics of the participants

2.2 不同人群血清学指标的比较

如表2所示,T2DM组空腹血糖高于对照组,且差异有统计学意义(P<0.01)。T2DM组血总胆固醇浓度高于对照组,T2DM认知障碍者血胆固醇浓度最高,与正常对照组相比差异有统计学意义(P<0.01)。血HDL-C和LDL-C浓度有组间差异,T2DM组认知障碍者HDL-C浓度最低,对照组正常认知者血HDL-C浓度最高(P<0.01);T2DM组认知障碍者的血LDL-C浓度最高,对照组正常认知者的血LDL-C浓度最低(P<0.01)。T2DM组认知障碍者的血VA浓度最低,对照组认知正常者的血VA浓度最高(P<0.01)。未观察到T2DM组与对照组的TG浓度及血VE浓度差异有统计学意义(P>0.05)。

表2 T2DM及对照组人群血生物化学指标及VA、VE浓度比较Tab.2 Comparison of blood biochemical indexes, VA and VE levels between T2DM and the control group M(P25,P75)

2.3 T2DM个体VA、VE与认知功能的相关性分析

如表3所示,血清VA浓度和视觉与执行功能(r=0.20)、命名(r=0.11)、注意力(r=0.18)、语言(r=0.25)、抽象(r=0.20)、记忆与延迟记忆(r=0.21)及总MoCA评分(r=0.36)呈显著正相关(P<0.05)。血清VE浓度与定向功能(r=-0.18)呈显著负相关(P<0.05),但与MoCA总分和其他功能评分未观察到相关性(P>0.05)。

表3 血清VA及VE与T2DM老年人认知功能的相关性分析Tab.3 Correlation analysis between serum VA and VE and cognitive function in elderly adults with T2DM

2.4 血清VA、VE与T2DM患者认知功能障碍的Logistic回归分析

如表4所示,与Q1分位水平的血VA相比,Q2至Q4分位水平的血清VA含量对糖尿病老年人的认知功能具有保护作用,说明较高的VA浓度可能与更好的认知功能有关 (ORQ2vsQ1=0.53,P=0.03;ORQ3vsQ1=0.26,P<0.01;ORQ4vsQ1=0.15,P<0.01)。回归分析模型中未观察到血清VE浓度与T2DM老年人认知功能障碍发生风险之间的关联(P>0.05)。

表4 血清VA、VE与T2DM老年人认知功能障碍发生风险的回归分析Tab.4 Regression analysis of serum VA and VE and the risk of cognitive dysfunction in the elderly with T2DM

3 讨论

老年T2DM患者认知功能障碍的发生机制一般认为有糖脂代谢异常、氧化应激、炎症反应、神经递质异常、脑内Aβ斑块形成等。VA、VE均是关系到人生命健康的重要营养素,VA参与从胚胎到成人的多种生物学过程,有动物研究[10]已经证实VA与胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱相关,另有研究[11]证实VA还与体内的许多生物化学反应如脑内Aβ斑块形成有关。研究[12]表明,血清VE浓度降低与AD发展风险增加有关,补充VE(尤其是膳食来源的VE),可降低AD的进展速度,并且这种对痴呆的预防作用可能与VE和其他微量营养素之间的协同作用有关。本研究旨在分析VA、VE浓度与老年T2DM患者MCI的相关性,为T2DM相关认知功能障碍及痴呆的膳食防治提供参考数据。

本研究显示,T2DM患者存在明显的血脂异常,与正常对照组相比差异有统计学意义;其中认知功能障碍组的血清VA浓度明显低于认知功能正常者,差异有统计学意义,这与此前的研究[13]结果相一致。VA是人体必需的一种重要的脂溶性维生素,参与人体许多重要的生理过程。临床研究[14]结果表明,AD患者脑脊液中胰岛素浓度与正常人相比明显降低,并伴有外周的胰岛素水平异常,糖利用障碍,出现明显的胰岛素抵抗现象,这些结果提示胰岛素抵抗可能是T2DM和AD发生的共有病理机制。胰岛素抵抗可促进AD患者脑内老年斑形成,加速认知功能障碍的进程[15]。有研究[16]证实,VA可通过增强胰岛素信号或触发胰岛素释放增强胰岛素敏感性;而VA缺乏可导致胰岛中细胞内视黄醇结合蛋白(cellular retinal binding protein, CRBP)和细胞内视黄酸结合蛋白(cellular retinoic acid binding protein, CRABP)浓度升高并影响胰岛素的释放。

VA在胰岛素分泌与改善胰岛素敏感性上发挥着重要作用,可以逆转糖尿病时发生的骨骼肌和脂肪细胞内葡萄糖转运体4(glucose transporter 4, GLUT4)表达下调,抑制脂肪合成、促进脂肪分解并改善胰岛素抵抗症状[17]。给予肥胖小鼠维生素A膳食干预可增加其胰岛素敏感性,降低体质量并改善高血糖和高血脂症状,说明VA参与了体内能量代谢的过程[18]。越来越多的研究表明,VA也是维持中枢神经系统正常功能的重要微量营养素。VA可通过抗炎症与抗氧化反应发挥对脑组织的保护作用[19],还可通过调控AD相关基因β-分泌酶激酶(β-secretase enzyme,BACE)与β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的表达来影响Aβ的积累,VA可剂量依赖性地抑制Aβ神经纤维的形成并促进其解聚,其中以视黄醇、视黄醛的抑制作用最强[20]。VA在理论上可通过多种途径参与AD的发生和发展,所以充足的VA的供应可被认为能够减缓AD的相关病理变化。这些结果与本研究中观察到的结果相同,表明VA有益于维持T2DM个体的认知功能,并降低T2DM患者认知能力下降的风险。Handing等[21]的流行病学研究还显示,血清β-胡萝卜素水平与衰老人群的学习、记忆及认知功能呈正相关。本研究并未对β-胡萝卜素指标进行检测,这也是本研究的局限性之一。

已有研究[22]表明,体内的VE浓度与循环系统中血脂水平密切相关。另有文献[23]显示,VE具有降低血清TC、TG 和LDL-C,升高HDL-C的作用。给予实验动物不同VE浓度的饲料进行干预后发现,饲料中添加VE组的动物血清TC、TG浓度及餐后2 h血糖浓度均显著低于对照组,LDL-C浓度则显著高于对照VE组[24]。Meta分析[25]结果表明,通过膳食摄入较高浓度的VE有益于预防老年人的认知功能下降,提示充足的膳食VE摄入是老年人认知功能的保护性因素[12]。有研究提示,VE对血液中脂类的抗氧化保护作用呈非线性的剂量-效应关系,当血VE浓度不断升高后,VE对脂类的抗氧化保护作用可能降低。基于上述实验研究及分析,本次研究旨在证实VE对T2MD老年患者认知功能的影响,为VE在临床应用得到循证依据。但是本次研究中未观察到T2DM患者血VE浓度与认知功能之间的相关关系。由于血VE的浓度与血脂浓度密切相关,而T2DM中老年患者因机体糖代谢水平的改变更容易发生血脂异常,因此,在未来的研究分析中应进一步考虑分析血脂水平可能对血VE与老年人,尤其是T2DM老年人认知功能的影响,血VE、血脂浓度与T2DM 老年人认知功能之间的剂量效应关系值得进一步深入探索。

综上所述,血VA浓度与T2DM老年人的认知功能之间存在明显的相关关系,血VE浓度与T2DM老年人认知功能的关联性尚需进一步探索。体内适宜的VA营养状况在维持老年人群,特别是T2DM老年人的认知功能方面可能发挥了重要作用。未来在针对老年人的饮食指导和营养宣教过程中应关注膳食VA的摄入量,尤其是T2DM老年人,充足的VA摄入可能有助于保护认知功能,预防AD的发生。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明高妍彦:提出研究思路,撰写论文;任修文、王玺翔:分析及统计数据;徐京晶:设计研究方案;马骁骏,刘璐,刘宇:采集整理数据;苑林宏:总体把关,审定论文。