吉非替尼联合NP化疗对EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者免疫状态及预后的影响

魏祯瑶，皇甫娟，张慧辉

(焦作市人民医院，河南 焦作 454002)

非小细胞肺癌(NSCLC)多发于中老年人，其早期并无明显的临床症状，随疾病进展，患者可出现咳嗽、呼吸困难、胸痛等症状，严重时可出现大咯血，引起低血容量休克，甚至导致窒息死亡[1]。长春瑞滨+顺铂(NP)化疗方案可控制NSCLC患者病情进展，避免肿瘤细胞出现扩散或者转移，具有较好的抗肿瘤效果[2]。但由于NSCLC患者长期受咳嗽、胸痛等症状困扰，加之化疗后易产生毒副反应降低患者免疫力，影响治疗效果，导致预后效果欠佳。有研究表明，对于存在表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的NSCLC患者，在化疗药物基础上加用靶向药物治疗可提高EGFR敏感突变的NSCLC患者的化疗效果，延长肿瘤进展时间，改善患者预后[3]。吉非替尼为人体表皮生长因子受体抑制剂，可阻碍肿瘤生长、转移，促进肿瘤细胞凋亡，且具有毒副反应轻微、提高化疗效果等优势[4]。考虑将吉非替尼联合NP化疗方案应用于EGFR敏感突变的NSCLC患者可提高治疗效果，改善患者预后。鉴于此，本研究旨在探讨EGFR敏感突变的NSCLC患者采用吉非替尼联合NP化疗方案治疗的临床疗效，并分析其对免疫状态及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

依据随机数字表法将焦作市人民医院2019年3月至2022年5月收治的72例EGFR敏感突变的NSCLC患者分为两组，每组各36例。对照组男19例，女17例；年龄40～71岁，平均(54.94±7.31)岁；体重指数19.01～27.29 kg/m2，平均(23.02±2.01)kg/m2；病程8～12个月，平均(10.11±1.19)个月；肿瘤类型：鳞状细胞癌10例，腺癌26例；肿瘤部位：左肺18例，右肺18例；临床分期：Ⅲb期20例，Ⅳ期16例；肿瘤直径2～7 cm，平均(4.47±1.25)cm。观察组男20例，女16例；年龄39～70岁，平均(55.47±7.46)岁；体重指数20.29～27.84 kg/m2，平均(23.55±1.94)kg/m2；病程8～13个月，平均(9.97±1.21)个月；肿瘤类型：鳞状细胞癌9例，腺癌27例；肿瘤部位：左肺20例，右肺16例；临床分期：Ⅲb期19例，Ⅳ期17例；肿瘤直径2～7cm，平均(4.61±1.23)cm。两组一般资料比较无统计学意义(P>0.05)。患者均知晓本研究并签署知情同意书，且本研究经医学伦理委员会审核通过。

1.2 入选标准

纳入标准：(1)符合相关诊断标准[5]，且经组织病理学检查确诊且合并EGFR敏感突变；(2)入组前未接受放射或化学治疗；(3)预计生存期>3个月；(4)临床分期为Ⅲ～Ⅳ期；(5)具有一定理解能力及语言表达能力，能够遵循医嘱接受相关治疗。排除标准：(1)合并严重心、肝、肾等器官衰竭；(2)对本研究药物不耐受或对本研究药物过敏；(3)合并凝血功能障碍；(4)存在手术治疗指征；(5)合并自身免疫性疾病或免疫系统功能障碍；(6)合并多发肿瘤；(7)合并肺结核、肺气肿等肺部疾病；(8)合并严重感染性疾病或血液系统疾病。剔除标准：不愿意继续配合试验或因各种原因无法继续治疗、中途退出者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：对照组采用NP化疗方案治疗：注射用酒石酸长春瑞滨(深圳万乐药业有限公司，国药准字H20051381，规格：10 mg)25～30 mg/m2加入生理盐水稀释至50 mL，并在5 min内静脉注射，然后用250～500 mL生理盐水冲洗静脉，分别在第1天、第8天给药1次，21 d为1个周期；第1天，将75 mg/m2注射用顺铂(锦州九泰药业有限责任公司，国药准字H21020213，规格10 mg)加入500 mL生理盐水后静脉注射，间隔3 w后重复给药；持续治疗3个周期。

1.3.2 观察组：观察组采用吉非替尼联合NP化疗方案，NP化疗方案同对照组，口服吉非替尼片(苏州特瑞药业股份有限公司，国药准字H20213551，规格：0.25 g)，1片/次，1次/天；随NP化疗方案持续治疗3个周期。

1.4 观察指标

(1)临床疗效[6]：完全缓解：肿瘤病灶消失，所有病理性淋巴结短轴值<10 mm；部分缓解：靶病灶直径之和减少≥30%；稳定：靶病灶直径之和减少<30%或增加<20%；进展：靶病灶直径的总和增加≥20%，或出现新的病灶；(2)血清肿瘤标志物：采用化学发光法检测患者治疗前、后的神经元特异性烯醇化(NSE)、糖类抗原125(CA125)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)水平；(3)免疫功能：采用流式细胞仪(湖南唯公生物科技有限公司，EasyCell 204M1型)检测患者治疗前、后的自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；(4)毒副反应：统计两组治疗期间毒副反应发生情况；(5)预后：所有患者均进行6个月的随访，采用门诊复查及电话随访方式，每3个月随访1次，统计两组患者预后情况，以病死为终点事件。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 临床疗效

观察组临床缓解率较高(P<0.05)，见表1。

表1 临床疗效[n(%)]

2.2 血清肿瘤标志物

治疗后，观察组血清CA125、NSE、CEA、CYFRA21-1水平较低(P<0.05)，见表2。

表2 血清肿瘤标志物

2.3 免疫状态

治疗后，观察组NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较高，CD8+较低(P<0.05)，见表3。

表3 免疫状态

2.4 毒副反应

两组毒副反应发生率比较(P>0.05)，见表4。

表4 毒副反应[n(%)]

2.5 预后情况

两组患者均行6个月随访，期间无失访；对照组病死9例，存活27例，生存率75.00%；观察组病死2例，存活34例，生存率94.44%，观察组生存率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.258，P=0.022)。

3 讨 论

NSCLC的发病机制尚未明确，临床认为主要是吸烟、年龄、免疫状况、环境因素、遗传等多种因素相互作用的结果。NSCLC约占所有肺癌的80%，且多数NSCLC患者可出现EGFR敏感突变，但早期诊断率较低，近75%的患者在确诊疾病时已处于中晚期，无法进行手术切除治疗，故临床治疗EGFR敏感突变的NSCLC患者多以化疗为主，化疗可有效抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，进而延长患者生存期[7]。但有研究发现，EGFR敏感突变的NSCLC患者化疗后虽能够抑制癌细胞的扩散，3年生存率较低，且化疗的毒副反应严重，部分患者耐受性较低，可影响最终化疗效果[8]。因此，为EGFR敏感突变的NSCLC患者积极寻求更为有效的治疗方案以提高临床化疗效果，改善患者预后具有重要意义。

CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1为临床常见广谱肿瘤标记物，其中CEA为细胞膜结构蛋白，是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，CA125是一种来自于体腔上皮细胞并可表达正常组织的糖蛋白，二者在多种肿瘤疾病中可呈明显升高表达，且在肿瘤鉴别诊断、病情监测、疗效评估等方面均具有良好应用价值；NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，CYFRA21-1为肺癌特异性肿瘤标志物，二者对于NSCLC有较高的诊断价值，且其水平高低与肿瘤细胞数量呈正相关，可反映肿瘤病情进展[9]。本研究观察临床疗效及血清肿瘤标志物发现，EGFR敏感突变的NSCLC患者采用吉非替尼联合NP化疗方案治疗可提高临床缓解率，降低CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平。分析其原因，NP化疗方案中长春瑞滨为长春碱半合成衍生物，主要通过抑制微管蛋白的聚合，干扰细胞有丝分裂，进而达到抗肿瘤的作用；顺铂是一种含铂的抗癌药物，可利用DNA结合的特性，与细胞内DNA的碱基结合，造成DNA损伤，破坏DNA复制和转录，还可影响RNA以及蛋白质的合成，最终使肿瘤细胞死亡[10-11]。吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制络氨酸激酶活性，达到抑制表皮生长因子的作用，有利于阻碍肿瘤的增殖、生长和肿瘤血管的生成，同时可抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进肿瘤细胞的凋亡[12]。此外，吉非替尼还可提高化疗药物的抗肿瘤活性，故与NP化疗方案联合应用可发挥协同作用，通过影响细胞有丝分裂、破坏DNA复制，抑制肿瘤细胞的生长，降低CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平，提高临床缓解率。

NK、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+可反映机体免疫功能，其中NK是机体重要的免疫细胞，其与抗肿瘤密切相关，可释放可溶性NK细胞毒因子到肿瘤细胞导致肿瘤细胞死亡；CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均属于T淋巴细胞，其中CD3+是成熟T淋巴细胞，可反映机体免疫功能状态，CD4+属于辅助性T细胞，可调控免疫反应，辅助抗肿瘤细胞作用，CD8+属于抑制性、细胞毒性T细胞，其水平升高可抑制CD4+细胞，抑制免疫细胞功能，其水平降低则可杀灭肿瘤细胞，阻断肿瘤细胞扩散，CD4+/CD8+则是判断机体免疫功能是否紊乱的敏感性指标[13]。本研究观察免疫状态发现，观察组NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较高，CD8+水平较低，表明EGFR敏感突变的NSCLC患者采用吉非替尼联合NP化疗方案治疗可提高免疫状态。分析其原因，NP化疗方案中长春瑞滨对于免疫功能影响轻微，而顺铂在杀灭肿瘤细胞的过程可能导致免疫细胞也被杀灭，进而导致患者免疫功能受到抑制。吉非替尼可降低造血干细胞受损程度，降低骨髓抑制，提高机体免疫功能，缓解肿瘤负担，减少化疗药物对机体的刺激，同时可调节T淋巴细胞亚群及NK细胞因子的表达，有利于提高机体免疫状态[14-15]。因此，吉非替尼联合NP化疗方案应用于EGFR敏感突变的NSCLC患者可减轻NP化疗方案对机体的免疫抑制，提高机体免疫状态。

此外，吉非替尼不同于细胞毒性药物，其毒副反应与化疗药物相比更为轻微，口服后主要经肝脏代谢排出，而本研究结果表明EGFR敏感突变的NSCLC患者采用吉非替尼联合NP化疗方案治疗不会增加毒副反应。此外，本研究随访6个月发现，观察组生存率高于对照组，表明EGFR敏感突变的NSCLC患者采用吉非替尼联合NP化疗方案治疗可改善患者预后。分析其原因，吉非替尼可阻断络氨酸激酶，切断络氨酸激酶的信号传导，进而阻断肿瘤侵袭、增殖及浸润的发生，同时可抑制血管内皮生长因子的表达，进而抑制肿瘤血管的生成，避免肿瘤细胞生长过快。此外，吉非替尼可加强机体免疫功能，提高机体对化疗药物毒副反应的耐受力，促进患者化疗后机体功能的恢复，故与NP化疗方案联合使用可抑制肿瘤细胞转移，增强抗肿瘤作用，有利于改善患者预后。但本研究随访时间较短，患者远期生存率需进一步延长随访时间验证。

综上所述，EGFR敏感突变的NSCLC患者采用吉非替尼联合NP化疗方案治疗可提高临床缓解率，降低CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平，改善患者免疫状态，且具有良好安全性，有利于改善患者预后。