不安腿综合征在肌萎缩侧索硬化患者的患病率及其与疾病严重程度相关性的meta分析

孙亚南,郝一峰,李晓红

(1.大连市友谊医院 神经内科, 辽宁 大连 116001;2.深圳市龙岗区上善堂诊所,广东 深圳 518116)

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种罕见的神经系统变性疾病,主要以上下运动神经元同时受损为主要的临床表现。ALS具有临床及遗传异质性,不同的国家及地区其流行病学特征亦不同[1- 2]。迄今为止ALS的发病机制尚不明确,缺乏有效的治疗手段,除少数特殊基因相关的ALS患者生存期较长外,大多数患病者通常在3～5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染[3]。近年来,大量研究表明ALS是一种多系统变性疾病,即除锥体系统受累导致的肌无力、萎缩及锥体束征外,还可以有认知障碍、情感障碍、疼痛、睡眠障碍等的非运动症状[4]。越来越多的学者开始关注ALS患者的非运动症状,以求通过对非运动症状的治疗改善ALS患者的生活质量。

不安腿综合征(Restless legs syndrome, RLS)是一种常见的神经系统感觉运动性疾病,表现为在睡眠或安静状态下患者具有强烈的、难以抑制的活动双下肢的欲望以及感觉异常,偶尔可累及单侧下肢、上肢或者身体其他部位[5]。RLS属于睡眠障碍的一种,本质上属于昼夜节律的紊乱,其发病机制尚不明确,发病率随年龄增长而增加,女性患病率是男性的2倍[6]。RLS的症状严重影响患者的生活质量,但目前通过药物治疗可以达到良好的改善效果[6]。

近年的研究表明,在一些神经系统变性疾病,如阿尔茨海默病、帕金森病等,RLS的发生率明显增高[7]。近期亦有相关研究针对ALS患者中RLS的发生率及其临床特征进行报道,但是对于RLS在ALS患者的发病率及其与ALS严重程度的相关性的结论仍有争议,本文就此进行meta分析,旨在探讨RLS在ALS患者的发病率及其与疾病严重程度的相关性。

1 资料与方法

1.1检索策略 通过计算机检索Cochrane图书馆、美国国立医学图书馆(PubMed)、荷兰医学文摘(Embase)、Web of science、中国生物医学文献库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方医学数据库(Wanfang data),收集有关ALS患者不安腿综合征的相关研究,检索时间为建库至2020-12-12,文献类型不限,并对已纳入文献的参考文献进行回溯与人工检索。英文检索词包括:“amyotrophic lateral sclerosis”,“motor neurone disease”,“restless legs syndrome”,“sleep disorder”,“sleep disturbance”,“REM sleep behavior disorder”,“polysomnography”,“quality of life”,“prognosis”。中文检索词包括:“运动神经元病”,“肌萎缩侧索硬化”,“不安腿综合征”,“睡眠障碍”,“快动眼期睡眠行为障碍”,“多导睡眠监测”,“生活质量”,“预后”。

1.2文献选择 文献纳入标准:(1)同行评审的病例对照研究或队列研究;(2)文章研究了ALS患者中RLS发病情况,以及对ALS患者中RLS阳性及阴性者分别进行ALS功能评价及睡眠质量评估;(3)研究报告了OR值或RR值作为结局指标,或提供了具体数据可供计算OR值或RR值;(4)语言为中文或英文。文献排除标准:(1)综述、个案、描述性研究及横断面研究;(2)动物研究;(3)数据不完整且作者无法提供数据。文献由2名评价员独立阅读所获得文献题目和摘要进行初筛,对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读以进一步明确,意见不一致时通过讨论决定是否纳入。

1.3文献质量评价 按照纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)对纳入的病例对照研究和队列研究进行质量评价[8]。该量表通过三大块共8个条目的方法评价队列研究和病例对照研究,具体包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价。NOS对文献质量的评价采用了星级系统的半量化原则,满分为9分。由2名评价员独立完成,有争议时通过讨论决定。

1.4资料提取与分析 由2名评价员独立提取以下资料:第一作者姓名、发表年份、研究地点、研究设计类型、ALS诊断标准、对照组来源、RLS病例纳入标准及排除标准、ALS组与对照组的样本量、ALS患者RLS阳性组(ALS/RLS+)及阴性组(ALS/RLS-)患者量及各组的ALS患者功能评价,采用修订版的ALS功能评定量表(ALSFRS-R)的得分情况,确定各组白日过度嗜睡症状(Expressive daytime sleepiness, EDS)患者比例。资料提取结束后,将2份资料进行核对,不一致处需重新提取,无误后再进行统计分析。

1.5统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行meta分析,对所纳入文献的效应量(OR值或RR值)及95%CI绘制森林图。采用χ2检验对纳入的研究结果进行异质性检验,以P<0.1为具有异质性,I2值为异质性大小的判定指标,I2<50%时采用固定效应模型进行meta分析,I2>50%时采用随机效应模型。应用漏斗图评价发表偏倚。

2 结 果

2.1文献纳入与评价 从7个数据库共检索到409篇文献,按照制定的纳入及排除标准对这些文献进行筛选,最终纳入6篇文献,流程见图1。纳入文献中2篇为队列研究,4篇为病例对照研究;研究地区中国、意大利、法国、土耳其及印度。纳入文献的提取数据及NOS评分见表1～2,所有文献的NOS评分均≥6。

表1 纳入文献的ALS患者基本特征

表2 ALS/RLS+组和ALS/RLS-组的临床及流行病学特征

图1 Meta分析纳入文献的流程图

2.2Meta分析结果 6篇文献的总样本量为1196例,其中ALS组571例,对照组625例。6篇文献[9-14],异质性检验结果为I2=0%,P<0.01,具有同质性,RLS发病率在ALS患者中显著增加(OR=8.24,95%CI=4.57～14.87), 见图2。

图2 RLS在ALS患者的患病率研究的森林图

2.3亚组分析 有3篇文献将ALS患者分为RLS阳性亚组及RLS阴性亚组,评估RLS对患者睡眠质量的影响及与功能缺损的相关性[9-11],结果显示RLS阳性组EDS比例显著增加(OR=3.42,95%CI=1.61～7.27,P=0.001), 见图3;RLS阳性的ALS患者功能评分的研究,异质性检验结果I2=65%,提示存在异质性,采用随机效应模型进行meta分析,结果显示RLS阳性的ALS患者ALSFRS-R评分较阴性组患者减低,提示功能缺失更加显著(MD=-3.76,95%CI=-7.16～-0.36,P=0.03), 见图4。

图3 ALS患者中RLS与EDS的相关性研究的森林图

图4 RLS与ALSFRS-R评分相关性研究的森林图

2.4发表偏倚 由于探讨RLS与ALS患者疾病严重程度及睡眠影响的研究纳入较少,不适合行漏斗图分析。RLS在ALS患者中的发病率的meta分析的漏斗图可见轻微不对称,提示可能存在发表偏倚, 见图5。

图5 RLS在ALS患者的患病率相关研究meta分析的漏斗图

3 讨 论

由于ALS的发病机制尚不十分明确,故缺乏有效的治疗手段,临床上目前认可的药物治疗如利鲁唑或依达拉奉仅可延缓症状的进展,且疗效并不显著[15]。而ALS的非运动症状对患者生活的影响亦非常显著,这些非运动症状大多有相应的治疗药物或缓解方法,通过对非运动症状的治疗可以改善患者的生活质量,减轻照料者的负担。RLS作为一种常见的神经科疾病,目前越来越受到关注,但是对于RLS在ALS患病率的研究还是很少,可能与ALS患者中RLS的诊断存在一定困难有关,因为ALS患者会出现一些类似RLS的临床表现,如下肢痉挛、僵硬及疼痛等,有误诊的可能[1]。但是本研究所纳入病例的选择均严格遵照RLS诊断标准,具有较高的敏感性和特异性。

本研究meta分析结果显示RLS患病率在ALS患者中显著增加,这与之前报道相一致[10- 11],而Limousin等[9]所报道的研究发现仅在年龄大于64岁的法国ALS患者,RLS患病率是增高的,这一结果可能与其纳入患者年龄偏大相关。而印度的Panda等[14]研究发现RLS症状发生的频率与正常健康人群相似,这可能与其所纳入样本量偏少相关。尽管RLS的发病机制尚不明确,但是既往相关研究提示脊髓损害可能在其发病机制中发挥重要作用[16],而ALS患者存在进行性脊髓损伤,这可能解释了为什么RLS患病率在ALS患者中增高的原因。

RLS本质上属于一种昼夜节律的紊乱,严重影响了患者的睡眠质量,本文所纳入的3个研究均对RLS与EDS发生率的相关性作了研究,Meta分析结果提示RLS阳性组EDS比例显著增加。EDS症状属于一种常见的睡眠-觉醒障碍,患者在睡眠-觉醒周期中应该维持觉醒的阶段难以维持清醒和警觉[17],其发生机制不十分清楚,有学者认为可能的机制之一是丘脑的损伤,而丘脑病变同样也可能参与了RLS的发病[18]。近期的研究显示,部分ALS患者中出现黑质和丘脑的异常病理改变[19],是否可以认为ALS患者可能存在昼夜节律紊乱的症状,还需要进一步研究验证。

Liu等[10]研究发现ALSFRS-R功能量表中关于下肢功能的评分是ALS患者发生RLS的独立危险因素,但Lo Coco等[11]发现ALSFRS-R总分是ALS患者发生RLS的独立危险因素,不过需要注意的是,后者的研究纳入的ALS患者中,延髓起病的患者所占的比例较低,可能导致其总体的ALSFRS-R评分偏低。我们通过meta分析进一步验证了合并RLS症状的ALS患者功能残疾的程度更显著,但仍需要更多的研究进一步明确哪种功能缺损和RLS相关性更显著。

本研究存在以下不足:研究纳入的相关文献均为观察性研究,文献证据级别不高,且部分报道不充分,有夸大研究结果的可能;另外,关于RLS与ALS疾病严重程度相关性的研究数量和样本量均较少,采用ALSFRS-R评分判断RLS与功能受损严重程度的数据异质性较大,可能对结果产生一定影响。

综上所述,本研究结果显示,RLS患病率在ALS患者中明显增加,且会影响患者睡眠质量,合并有RLS的ALS患者功能缺损更加显著。在临床实践中,应重视ALS患者出现的RLS症状,并给予恰当的治疗,以改善患者的生活质量。