中国新生儿筛查进展

蒋丽红，杨茹莱，董敖，吴本清，赵正言

1.深圳市光明区人民医院儿科，广东 深圳 518034

2.浙江大学医学院附属儿童医院遗传与代谢科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江 杭州 310052

3.浙江大学医学院附属儿童医院实验检验中心 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江 杭州 310052

新生儿筛查是指在新生儿期，用快速、简便、敏感的检验方法，对严重危害新生儿健康、导致儿童体格及智能发育障碍的先天性、遗传性疾病施行专项检查。这项技术可以为患儿在临床症状出现之前提供早期诊断和治疗，避免患儿机体各器官受到不可逆的损害［1］。新生儿筛查作为降低出生缺陷三级预防中关键的一环，对降低出生缺陷的危害具有极为重要的意义。早期筛查主要通过检测干血斑进行分析，因此新生儿筛查确定的疾病多为遗传代谢病［2］。近年来，随着技术的革新和新的标志物及治疗方法的出现，新生儿筛查的病种逐步增加。此外，广义的新生儿筛查通常还包括听力筛查和严重先天性心脏病筛查，若无特别注明，本文中所提及的新生儿筛查均指遗传代谢病筛查。

随着新生儿筛查技术的不断进步，更多遗传病、代谢病、罕见病将在新生儿早期获得筛查并干预，以提高广大儿童的健康水平。本文综述了我国新生儿筛查领域的进展和取得的成就，以期为同行提供参考。

1 新生儿筛查的历史

国际新生儿筛查肇始于20 世纪60 年代。1961 年，美国Guthrie 和Susi［3］以细菌抑制法对干血斑中的苯丙氨酸进行半定量测定，从而实现PKU 的筛查，开创了新生儿筛查的历史。1973年，Dussault等［4］使用干血斑放射免疫分析法来检测4～7日龄新生儿末梢血中的甲状腺素。1975年，Irie等［5］采用干血斑测定促甲状腺素，用以筛查CH。此后数十年内，酶联免疫法、荧光分析法、串联质谱法等的发展使筛查疾病覆盖范围大幅增加。2006 年，美国医学遗传学会推荐的核心新生儿筛查疾病为29 种，之后又陆续增加了8 种，包括糖原贮积症Ⅱ型、严重先天性心脏病、重度联合免疫缺陷病、黏多糖贮积症Ⅰ型、肾上腺脑白质营养不良、SMA、黏多糖贮积症Ⅱ型和胍基乙酸甲基转移酶缺陷［6］。新生儿筛查60 余年来，已有上百万患儿因此受益，他们在新生儿期得到及时诊断和治疗，幸免于死亡和残障的发生。

新生儿筛查在中国起步于20 世纪80 年代。1981 年，上海交通大学附属新华医院在国内率先开启了对CH、PKU和半乳糖血症的筛查。1982—1985年，由原北京医科大学（现北京大学医学部）第一医院牵头组织的筛查协作组领导完成覆盖11个省（自治区、直辖市）的PKU筛查，共计筛查新生儿约20万人，结果显示PKU发病率为1/16 500。20世纪90年代中期以后，新生儿筛查在中国进入快速发展阶段。1996 年，我国通过中-芬合作项目，开始了对全国新生儿疾病的群体筛查，筛查地区从东部沿海各省扩展至中西部地区；Ⅰ期项目为期3 年，累计筛查新生儿130 万例，确诊CH 患儿512 例和PKU 患儿80 例。2006 年开展的为期5 年的中-芬第Ⅱ期新生儿筛查合作项目将全国新生儿筛查率从20%提高到50%［1］。在稳步提高筛查率的同时，新生儿筛查体系初步形成，涵盖样本采集、实验室检测、召回诊断、治疗以及随访等流程，筛查技术也从各地差异、手段单一、低效发展到手段多样、方法规范、高效的现代化筛查。

2 中国新生儿筛查政策变化及筛查中心数、筛查率的变化

新生儿筛查作为出生缺陷防治的重要手段，是公共卫生服务的重要组成部分。政府在公共卫生服务中起着举足轻重的作用。1994 年，《中华人民共和国母婴保健法》提出“逐步开展新生儿筛查”，从此新生儿筛查工作有了根本的法律保障［7］。2001 年，《中华人民共和国母婴保健法实施办法》中将新生儿筛查纳入母婴保健技术服务项目［8］。2002 年，《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002—2010 年）》将新生儿筛查作为出生缺陷三级预防措施在全国推广［9］。2004 年制订了《新生儿疾病筛查技术规范》［10］，内容涵盖干血斑采集技术规范、实验室检测技术规范、听力筛查技术规范、新生儿筛查追访与管理技术规范和PKU、CH 诊治技术规范，并于2010 年进行修订再版。2009 年，《新生儿疾病筛查管理办法》明确规定了各级卫生行政部门、新生儿筛查中心和医疗机构的职责［11］，将CH 和PKU 等遗传代谢病及听力障碍一并纳入筛查范围。同年拟定《全国新生儿疾病筛查工作规划》，要求到2015 年完善以省为单位的新生儿筛查服务网络，并对筛查率提出明确要求，即东部地区、中部地区和西部地区的新生儿筛查率分别达到95%、80%和60%，新生儿听力筛查率分别达到90%、60%和50%［12］。同年12 月，政府启动PKU救助项目，3 年免费提供22 个省（自治区、直辖市）的PKU 患儿特殊奶粉。2013 年，贫困地区新生儿遗传代谢病筛查项目、贫困地区儿童营养改善项目和贫困地区儿童医疗保健人员培训项目等三项儿童重大公共卫生服务项目正式实施，对全国21 个省（自治区、直辖市）200 个贫困县的49万新生儿免费开展PKU、CH 和新生儿听力筛查，对确诊为PKU 和永久性听力障碍的儿童实施康复救助。截至2018 年，全国已有600 多万贫困地区的儿童从中受益。

2016 年10 月颁布的《“健康中国2030”规划纲要》明确指出，对于疾病应坚持预防为主，把预防摆在更加突出的位置［13］。纲要中指出，至2030年，新生儿筛查率应达到98%及以上；新生儿听力筛查率达到90%及以上；先天性心脏病、唐氏综合征、耳聋、神经管缺陷、地中海贫血等严重出生缺陷得到有效控制。2018 年拟定的《全国出生缺陷综合防治方案》要求“逐步扩大筛查病种”，提出2022 年新生儿筛查率应达到98%的具体目标［14］。2023年8月，《出生缺陷防治能力提升计划（2023—2027 年）》中提出建立覆盖更全面、更完善的出生缺陷防治网络，从而显著提升出生缺陷综合防治能力［15］。目前，全国共有新生儿筛查中心269 家，经卫生行政部门审批通过的有263 家。其中，新生儿筛查中心数中部地区从2010 年的56 家增加到93 家，西部地区从2010 年的46 家增加到83家。共有26个省（自治区、直辖市）新生儿筛查率达到100%［15］。中国新生儿筛查不同于多数西方国家，整个进程主要由国家卫生行政管理部门主导并推动，建立筛查中心及实验室均需经过卫生行政机关的审批，且均设置于公立医院中，筛查中心集宣传、筛查、诊治、随访、管理功能于一体，避免了筛查机构各自为政、信息断层、效率低下、缺少统一规范等问题。四十余年的快速发展实践说明，上述模式是适合中国的新生儿筛查模式。

目前，我国31 个省（自治区、直辖市）均开展了PKU、CH 新生儿筛查，筛查率从2011 年的69.8%增加到2022 年的97.9%，其在东部和中部地区的筛查率均高于全国平均水平，分别为99.4%和98.5%；西部地区相对较低，约为95.6%。PKU、CH 新生儿筛查历年情况见表1 和图1。截至2022 年，全国共有23 个省（自治区、直辖市）开展G6PD 缺乏症筛查，筛查率为89.24%；24 个省（自治区、直辖市）开展先天性肾上腺皮质增生症的筛查，筛查率为91.45%［15］。

图1 1985—2022年中国先天性甲状腺功能减退症和苯丙酮尿症筛查数及发病率变化Figure 1 Screening number and incidence rate of congenital hypothyroidism and phenylketonuria in China（1985—2022）

表1 1985—2022 年各年中国先天性甲状腺功能减退症和苯丙酮尿症筛查及确诊数Table 1 Data on screening and confirmed diagnosis of congenital hypothyroidism and phenylketonuria in China（1985—2022）

3 筛查技术的变化及病种的扩展

我国的遗传代谢病筛查始于PKU 和CH。新的筛查技术的出现极大推动了新生儿筛查病种的扩展。对于有明确生化指标变化的遗传代谢性疾病，通常通过生化指标检测进行筛查，即检测干血斑中各类生化代谢物。在新生儿筛查领域，细菌抑制法、荧光分析法等早期方法单次只能针对一种代谢物进行检测，筛查效率低下，难以扩展筛查病种。20 世纪90 年代中期，串联质谱法应用于新生儿遗传代谢病的筛查，大大丰富了新生儿筛查的病种。串联质谱法一次能筛查出氨基酸代谢异常、脂肪酸代谢异常及有机酸血症等数十种遗传代谢病，从采样到完成检测的整个过程一般不超过到2 min，大大提高了筛查效率，实现了“一滴血检测两种疾病”到“一滴血检测数十种疾病”的质的飞跃［16］。2002 年，上海市建立第一个串联质谱遗传代谢病实验室、2005—2010 年广东和浙江也先后增设串联质谱实验室，至2021 年全国已有29 个省（自治区、直辖市）300余个实验室应用串联质谱法开展新生儿遗传代谢病筛查。串联质谱法已逐步成为新生儿筛查的主要方法，各地筛查的疾病数4～40种不等。以浙江省为例，根据《浙江省新生儿疾病筛查项目实施方案（2023 年版）》，遗传代谢病的筛查由原来的4 种拓展为29 种，包含CH、先天性肾上腺皮质增生症、G6PD 缺乏症、9 种氨基酸代谢障碍、8 种脂肪酸氧化代谢障碍和9 种有机酸代谢障碍［17］。常见遗传代谢病流行病学数据的获得揭示了相关疾病发病率的地区性差异［18］，可为特定地区、特定疾病的重点防控提供重要参考依据。针对有机酸血症，其尿液中的多种代谢物浓度高于血液，因此，气相色谱-质谱联用检测技术也常用于尿液中特异性代谢产物的检测，为相关的疾病筛查诊断提供依据［19］。但由于尿液标本批量收集、递送困难，且通量较小，目前多用于高危儿的小样本筛查和遗传代谢病的鉴别诊断。截至目前，串联质谱法仍然是扩展新生儿遗传代谢病筛查病种的主要方法。

除质谱分析方法外，其他分析方法也常应用于新生儿筛查。新生儿地中海贫血的筛查经历了从醋纤膜电泳、琼脂糖电泳、液相色谱到毛细管电泳分析［20］；分析样品也从脐带血、静脉血逐步过渡至干血斑。基于干血斑的全自动毛细管电泳技术已成为目前地中海贫血最成熟可靠且经济的筛查技术，其对α-地中海贫血筛查的确诊符合率在90%以上，β-地中海贫血新生儿筛查的阳性符合率为73.46%［21］，满足了地中海贫血这一新生儿筛查项目大量推广的技术要求。

近年研究发现更多可筛查、可防可治的疾病。溶酶体贮积症是一种危害神经系统，影响智力以及骨骼发育，最终会导致患儿残疾的遗传代谢病。溶酶体贮积症患儿可以通过酶替代治疗、骨髓移植等早期治疗提高生活质量。酶学筛查方法包括荧光分析法及串联质谱法，大规模筛查通常以串联质谱法为主，通过检测特定酶反应前后的底物浓度来计算酶活性［22］。2020 年，全国溶酶体贮积症新生儿筛查协作组在上海成立，共同探索并建立了国内溶酶体贮积症的筛查、诊断和治疗体系。上海交通大学附属新华医院［23］、济南市妇幼保健院［24］等筛查中心采用串联质谱法探索性开展了数种溶酶体贮积症的筛查，取得了初步的患病率数据和筛查经验。目前较成熟的酶学检测包括酸性β-葡萄糖脑苷脂酶、酸性鞘磷脂酶、β-半乳糖脑苷酯酶、α-L-艾杜糖苷酸酶、α-半乳糖苷酶和酸性α-葡糖苷酶，可筛查戈谢病、尼曼-皮克病A/B、克拉伯病、黏多糖贮积症Ⅰ型、法布里病和糖原贮积症Ⅱ型等六种溶酶体贮积症疾病［25］。

基因检测技术为多数遗传病、代谢病诊断提供了非常重要的确诊途径。随着基因测序技术的快速发展，其检测精度越来越高，检测费用越来越低，应用于新生儿筛查已成为可能。2012 年北京市率先采用遗传性耳聋基因检测芯片对新生儿进行耳聋基因筛查［26］。2021年《遗传性耳聋基因筛查规范》出台，规范了耳聋基因筛查及筛查后的工作流程［27］。2023 年，《中国耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践指南（2023）》发布，明确了耳聋基因诊断在耳聋诊疗中的价值［28］。至此，新生儿听力及耳聋基因联合筛查逐步向全国推广。地中海贫血是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病。2021 年，广西壮族自治区妇幼保健院对30 417例地中海贫血筛查阳性患儿进行了基因序列分析，初步研究了广西儿童地中海贫血基因型分布，结果发现该地区检出罕见基因超过十种，其中缺失型--THAI占比接近0.43%，提示有必要将其纳入常规检测的基因类型，这为当地的地中海贫血防控起到了指导作用［29］。SMA 是造成婴幼儿常见的遗传性疾病死亡原因之一。研究证明，95%的SMA 患者存在SMN1基因7 号外显子的纯合缺失［30］，因此，利用qRT-PCR、多重连接依赖的探针扩增技术、变性高效液相色谱等针对SMN1基因7 号外显子建立筛查方法可靠，适合在全体新生儿中推广［31］。已上市的三款SMA 疾病治疗药物（诺西那生钠、利司扑兰和索伐瑞韦）可显著改善疾病预后，改变疾病自然病程。近年来，广东［32］、浙江［33］等地区也已经开始SMA新生儿筛查的探索。《脊髓性肌萎缩症新生儿筛查专家共识（2023版）》的发布也为SMA筛查从研究走向实践提供了可参考的标准和指南［34］。此外，关于进行性假肥大性肌营养不良［35］、重度联合免疫缺陷病［36］等疾病在新生儿筛查领域的前瞻性研究也在进行中。

随着高通量测序技术的飞速发展，基于高通量测序的全外显子测序和全基因组测序也在近年进入了新生儿筛查领域。与传统新生儿筛查比较，全外显子测序和全基因组测序在筛查目前尚无可靠生化标志物的病种上有明显优势，尤其是高通量测序有利于扩大筛查病种及缩短疾病确诊时间，有效预测患病风险及携带者，实现精准医疗。基于新生儿基因筛查的研究正在广泛开展。2021 年，浙江大学医学院附属儿童医院的新生儿基因筛查项目启动，靶向135 个和75 种先天性疾病相关的基因，对来自全国6 个省（自治区、直辖市）12 家医院的21 442 名新生儿干血斑标本进行了大规模、多中心、前瞻性的多疾病基因检测分析，共有5700例新生儿检出致病基因变异，其中168例（0.78%）表型阳性［37］。首都医科大学附属北京儿童医院研发了基于高通量测序的靶向测序方案NESTS 包含465 个已知致病基因，针对596种发病早、发病率高并且可干预的严重遗传病，对八家妇幼保健机构的11 484 名新生儿进行了回顾性筛查，平均检测时间短于7 d［38］。上海交通大学医学院附属新华医院牵头联合全国八家新生儿筛查中心，对29 601 名新生儿进行了基因联合传统生化筛查，阳性预测值为50.4%（95%CI：50.0%～53.9%）［39］。这项研究表明，基因筛查作为一级筛查测试可在普通新生儿中提高传统筛查的检测能力。这些多中心的研究结果为筛查不同地区的疾病提供了理论依据。南京市妇幼保健院采用了传统方法和基因筛查两种方法对普通产科健康新生儿10 334 名和新生儿病房高危婴儿886 名进行筛查，结果显示对于高危婴儿的基因筛查和传统方法的初级筛查阳性率分别为0.54%和3.68%，假阳性率分别为0.22%和3.47%，阳性预测值分别为60.00%和5.88%，这一结果表明新生儿基因筛查对高危婴儿非常有效，新生儿联合筛查可有效降低高危症状引起的假阳性率，改善高危婴儿阳性预测值［40］。2022年3月发布《中国新生儿基因筛查专家共识：高通量测序在单基因病筛查中的应用》，意在从顶层设计并规范我国新生儿疾病基因筛查工作［41］。

新生儿基因筛查的优势已有基本共识，对于生化技术筛查适用的疾病，基因测序可提供明确诊断分型，为疾病诊治、预后和遗传咨询提供依据；对于生化技术不能筛查的遗传病，如免疫遗传缺陷等，基因筛查可以在第一时间明确部分疾病的遗传学病因，极大程度上缩短了诊断时间，为患儿争取最佳治疗时机。但也有研究表明，单独的基因筛查灵敏度、特异性不足，无法作为主要或唯一筛查手段。靶向测序针对性强、检测时间短，但覆盖病种少，存在漏检可能。全外显子测序和全基因组测序覆盖疾病谱广，但检测成本高、周期长，受基因覆盖度、检测深度等影响，可能出现漏诊。目前，国内外普遍认为代谢组学技术与基因组学技术的结合是未来新生儿筛查的主流方向。

4 新生儿筛查质量控制

为确保新生儿筛查的质量、公平和普惠性，我国在过去的40年中一直致力于建立分布合理的新生儿筛查网络［42］。部分省（自治区、直辖市）在一个管理中心下设多个筛查检验中心，而部分省（自治区、直辖市）则采用相对集中的筛查管理模式。新生儿筛查需在临床未显示症状之前，通过实验室检查将患者筛选出来，因此，新生儿筛查实验室质量管理尤为重要，应满足《医疗机构临床实验室管理办法》和《医学实验室—质量和能力的要求》中的要求，建立质量保证系统并严格执行。为了对数量快速增加的新生儿筛查实验室的质量实施监督，国家临床检验中心自1998 年开始对全国16个省（自治区、直辖市）的18个新生儿筛查中心实验室进行实验室能力对比检验，并分别于2005、2007、2009、2011、2013、2017、2019、2023年成功举办了八届全国新生儿遗传代谢病筛查室间质量评价总结大会，推动并促进了全国新生儿筛查实验室检测质量的提高。最新数据显示，2023 年全国参加新生儿筛查实验室（苯丙氨酸和促甲状腺素）室间质量评价的单位从1998年的18家上升到261家，参加G6PD 检测室间质评的筛查实验室从2012年的77家上升到191家，参加17-羟孕酮检测室间质评的实验室从2013 年的52 家上升到236家，参加串联质谱氨基酸和酰基肉碱筛查和检测室间质评的实验室从2013 年的32 家上升到359家，另有76家实验室参加新生儿遗传代谢病气质联用检测尿液有机酸室间质评［43］。室间质评是检验的基础保证，也是监督实验室质量的重要指标。事实证明，新生儿筛查实验室室间质量评价项目的推广促进了各实验室提高检测质量，进而提高了新生儿筛查的精度，降低了假阳性数，避免了对新生儿家庭可能的伤害。

由国家临床检验中心建立的一个适用于我国新生儿筛查质量管理体系QMS-NBS 已经推广执行［43-44］。这一体系由QIS-NBS 和QMIP-NBS 两部分构成。QIS-NBS 分为两部分，分别针对新生儿筛查机构和采供血机构。针对新生儿筛查机构，QIS-NBS 包括3 个一级指标、15 个二级指标和68个三级指标，涵盖机构设置、人员、实验室建设、信息系统建设、预检宣传教育、预检质量、实验室检测质量、检后质量管理、标本保存、病例管理、随访、治疗效果、病历管理等方面；对于采供血机构，QIS-NBS 有3 个一级质量指标、7 个二级质量指标、16 个三级质量指标，考核内容主要涉及人员和机构建设、宣传教育、标本采集、知情告知、标本质量、材料保存等。QIS-NBS 提供了一份核对表，上述所有检查内容均按照指标对应给分，采用了质量指标、每个质量指标的问题、评分标准，为每个问题分配分数，并开发了调查方法，使抽象的质量绩效可视化和可测量化［45］。

综上所述，中国新生儿筛查40余年来从最初的一家医院筛查第1 例新生儿开始，到建立覆盖全国的新生儿筛查网络体系，至2022年全国98%的新生儿得到了两种以上遗传代谢病的筛查，取得了举世瞩目的成果。基因测序时代的到来，提示中国新生儿筛查不仅需要技术层面的研发和标准化，还需要加强政策、法规和伦理层面的约束，以便更好地为保护儿童健康和提高人口素质服务。随着新生儿筛查技术的不断进步，更多遗传病、代谢病、罕见病将在新生儿早期得到筛查，造福广大儿童健康。

志谢研究得到浙江省自然科学基金（LY19H190005）、国家重点研发计划（2022YFC2703401）支持

AcknowledgementsThis paper was supported by the Natural Science Foundation of Zhejiang Province (LY19H190 005) and National Key R&D Program of China (2022YFC270 3401)

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

©The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)