甲状腺微小乳头状癌颈侧区淋巴结转移临床病理与危险因素分析

方海生, 蔡晶昇, 童厚超, 李可栋, 沈美萍, 斯岩

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是内分泌系统最常见的恶性肿瘤,病理学上将直径≤1 cm的PTC称为甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC),尽管第五版WHO甲状腺肿瘤中不再将PTMC作为PTC独立亚型,但仍保留了PTMC命名及定义。近十余年来,随着高分辨率超声的应用及健康体检的普及,甲状腺癌发病率呈现快速增加趋势,其中多数是无临床症状的PTMC[1-2]。PTMC通常被认为是一组低度危险性的甲状腺癌,其淋巴结转移率要明显低于直径>1 cm的PTC,而且PTMC淋巴结转移以中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis,CLNM)为主,但在临床实践中,也时常遇到PTMC伴有颈侧区淋巴结转移(lateral lymph node metastasis,LLNM)这种“小癌大转移”现象。文献报道PTMC颈部CLNM和LLNM率分别在39.6%～84.7%和3%～75.8%之间[3-4],而颈部淋巴结转移增加了患者的局部复发率,降低了患者的生存率[5-8]。因此,早期发现PTMC淋巴结转移危险因素,就能为临床治疗决策提供更好的帮助。本研究通过对195例PTMC患者的临床病理资料进行回顾性分析,旨在探究PTMC的LLNM的病理特征和危险因素,以期为临床提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2018年1月至2020年12月间于南京医科大学第一附属医院就诊并行手术治疗的195例PTMC患者为研究对象,依据其病理结果是否存在LLNM将患者分为转移组(129例)和无转移组(66例)。纳入标准包括:①患者有完整的临床病理资料;②术后病理证实为PTMC;③术前颈部超声、CT检查发现颈侧区有肿大淋巴结,经淋巴结细针穿刺活检(fine needle aspiration biopsy,FNAB)、淋巴结甲状腺球蛋白洗脱液检测证实或可疑LLNM,并行颈侧区淋巴结清扫或Ⅲ～Ⅳ区淋巴结清扫活检的患者。排除标准:①合并有其他头颈部恶性肿瘤者;②既往有头颈部放疗史。本研究的开展符合《赫尔辛基宣言》中的相关要求并经医院伦理委员会批准后实施。

1.2 临床病理资料 收集患者病理资料包括:①患者的年龄、性别、既往病史等一般情况;②术前通过甲状腺超声检查并详细记录结节部位、大小等超声特征;③术中、术后通过病理学检查记录肿瘤部位、肿瘤大小、病灶数目、浸润范围、淋巴结转移等病理特征。其中对于多发肿瘤病灶,以最大病灶直径作为肿瘤大小;肿瘤腺外侵犯(extrathyroidal extension,ETE)指肿瘤浸润至甲状腺包膜外脂肪结缔组织,或累及甲状旁腺、周围神经、颈前肌群等。

1.3 手术方式 所有患者常规行病灶侧腺叶切除+同侧中央区淋巴结清扫(central lymph node dissection,CLND),根据术前超声、CT检查,以及穿刺病理结果决定颈侧区淋巴结清扫方式,如术前淋巴结FNAB检查结果证实淋巴结转移,直接行颈侧区淋巴结清扫;若术前病理结果呈不确定性,行术中Ⅲ～Ⅳ区淋巴结区域清扫活检进行快速病理,选取5枚以上较大、质地硬或呈囊性改变的淋巴结行快速病理检查,如证实淋巴结转移,增加清扫颈侧Ⅱ区和/或Vb区淋巴结;如无淋巴结转移,则结束手术。

1.4 统计学处理 应用SPSS 25.0统计软件进行数据处理分析。计数资料采用χ2检验或Fisher检验,计量资料采用独立样本t检验和χ2检验进行单因素分析。有统计学差异的变量采用二分类Logistic回归分析进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及淋巴结转移情况 本研究中男52例,女143例;年龄19～65岁,平均(38.5±10.4)岁;肿块大小2～10 mm,平均(6.9±2.0)mm。PTMC和LLNM发生率分别为68.2%和66.2%;中央区清扫淋巴结1～34枚,平均(11.1±7.3)枚,淋巴结发生转移0～22枚,平均(3.2±3.9)枚;颈侧区清扫淋巴结3～109枚,平均(27.3±17.0)枚;淋巴结发生转移1～22枚,平均(3.8±3.1)枚。其中21例(10.8%)颈侧区淋巴结发现转移,而无CLNM。

与颈侧区淋巴结无转移组相比,LLNM患者多发生于年龄≤45岁,肿瘤直径>5 mm,伴有ETE和CLNM,差异均具有统计学意义(P≤0.01)。而性别、单/双侧病灶、多灶、肿瘤部位等因素在两组之间并未出现明显差异(P>0.05,见表1)。二分类Logistic回归分析提示年龄≤45(OR=2.18,95%CI:1.032～4.603,P=0.041),肿瘤直径>5 mm(OR=3.008,95%CI:1.246～7.261,P=0.014),CLNM(OR=5.953,95%CI:2.899～12.224,P<0.001)是LLNM的独立危险因素(见表2)。

表1 195例颈侧淋巴结清扫患者的临床病理特征比较

表2 多变量分析LLNM相关临床病理因素

2.2 LLNM分布情况 表3中展现了129例患者LLNM分布情况。由表3可见,LLNM最常见于Ⅳ区淋巴结(119/129,92.2%),其次是Ⅲ区淋巴结(110/129,85.3%),之后Ⅲ、Ⅳ区同时转移占78.3%(101/129)。

表3 129例患者侧颈淋巴结转移分布表

2.3 术中Ⅲ～Ⅳ区淋巴结活检情况 195例中147例进行了术中Ⅲ～Ⅳ区活检,由表4可见,LLNM组中86例进行了术中活检,76例术中、术后病理均证实淋巴结转移,10例术中快速病理未见淋巴结转移,而术后证实存在至少有1枚淋巴结转移;颈侧区淋巴结未转移组中61例进行了术中快速病理活检,60例术中、术后病理均无淋巴结转移,1例术中病理提示淋巴结微转移,而术后病理检查证实无淋巴结转移。总的Ⅲ～Ⅳ区淋巴结活检灵敏度为88.4%(76/86),特异度为98.4%(60/61);阳性预测值98.7%(76/77),阴性预测值为85.7%(60/70);Kappa值为0.85,说明了术中快速Ⅲ～Ⅳ区病理活检与术后石蜡病理检查具有高度一致性。

表4 术中与术后病理一致性一览表(例)

3 讨论

近年来甲状腺乳头状癌发病率呈快速增加趋势,目前已成为我国女性患者恶性肿瘤发病率的第4位[9]。PTC总的预后较好,10年生存率高达95%以上,现阶段PTC治疗的主要目的已从降低患者死亡率向提高患者的无病生存率及降低复发率上转变,减少再次手术。Kim等[10]研究认为,LLNM是PTC患者术后局部复发和影响生存率的重要因素,伴有颈部淋巴结转移的PTC患者,其5年生存率明显下降,然而,约50%PTC患者LLNM在术前不能被明确诊断[11]。PTMC通常被认为是一组低度危险性的甲状腺癌,其通常呈惰性生长,而且PTMC淋巴结转移多以CLNM为主,但在临床实践中,也时常遇到PTMC伴有LLNM的所谓“小癌大转移”现象。本组数据PTMC的CLNM区及LLNM发生率分别为68.2%和66.2%,表明PTMC伴有颈部淋巴结转移并不少见,术前和术中仔细评估颈部淋巴结转移情况非常必要。

目前,术前颈部淋巴结转移的诊断主要依靠超声、CT以及FNAB,所有这些检查结果的准确性很大程度上依赖于超声、影像学医师的个人能力。在临床实际工作中,本研究组发现对于术前超声诊断或术中探查肿大淋巴结可疑转移的患者,在不延长原手术切口的前提下,沿胸锁乳突肌前缘和颈前肌群间隙暴露颈侧Ⅲ～Ⅳ区淋巴结区域,清扫此区域淋巴结送术中快速病理,选取5枚以上较大、质地硬或者呈囊性改变的淋巴结进行快速病理检查,再依据病理结果决定是否需要继续追加清扫Ⅱ区和/或Ⅴ区淋巴结。本组数据表明,76例PTMC术中Ⅲ～Ⅳ区快速病理结果提示淋巴结转移,追加了颈部Ⅱ区和/或Ⅴ区淋巴结清扫,其中23(30.1%)例Ⅱ区额外淋巴结转移,2(2.6%)例Ⅴ区额外淋巴结转移,绝大部分LLNM位于颈部Ⅲ～Ⅳ区。虽然也出现了10例术中病理检查阴性,术后病理证实有转移的情况,但所有患者在术后6月复查颈部超声均未见明显异常肿大淋巴结。

本组147例患者进行了术中Ⅲ～Ⅳ区淋巴结活检,阳性率为58.5%,灵敏度为88.4%,特异度为98.4%,说明了术中Ⅲ～Ⅳ区活检快速病理与术后石蜡病理检查具有高度一致性。所以,对于术前超声或CT检查有肿大淋巴结,但又不能明确转移的患者,应在原手术切口内行Ⅲ～Ⅳ区淋巴结活检,依据快速病理结果决定是否进一步行颈侧区淋巴结清扫。相比较以往术前FNAB对穿刺医师经验、技术的依赖,以及活检细胞量过少等因素导致的假阴性,术中Ⅲ～Ⅳ区整块淋巴结区域活检,大大减少了假阴性率;因此,Ⅲ～Ⅳ区淋巴结活检是一种很好的手术方式选择,降低了患者假阴性率及再手术率。

与大多数恶性肿瘤不同,在AJCC TNM分期系统和梅奥诊所的MACIS系统中,甲状腺癌患者诊断时年龄几乎总是作为疾病特异性生存(disease-specific survival,DSS)的独立预测因素。而且年龄是PTC重要的颈部淋巴结转移及复发危险因素,年龄≥45岁患者颈部淋巴结转移及肿瘤复发率明显高于年龄<45岁患者。不过,也有研究表明年龄<45岁患者更易于出现淋巴结转移[12-13],尤其是那些直径≤1 cm的PTMC[14-16]。本研究发现对于PTMC患者,年龄<45岁是颈部淋巴结转移的独立危险因素。这似乎与ATA指南中将年龄≥45岁或55岁是PTC不良预后指标相违背。我们推测PTMC诊断依据纯粹依靠肿瘤大小来定义,若按照病理形态学特点通常又可以划归入其他类型的PTC中,所以这种差异可能是由于PTC不同亚型之间差异导致的,具体还有待进一步研究。

肿瘤大小是PTC预后的另一个重要影响因素,同时原发肿瘤大小也影响着PTMC的LLNM情况[3]。恶性肿瘤的生长过程是自身增殖及对外不断浸润的过程,伴随着肿瘤体积的不断增加,肿瘤细胞随淋巴引流转移至周围淋巴结的概率也随之增高[17]。文献报道肿瘤直径>5 mm是PTMC LLNM的独立影响因素[18-19]。与之前文献报道相似,本研究结果也表明,当肿瘤直径>5 mm,LLNM率明显高于肿瘤直径≤5 mm组,而且肿瘤直径>5 mm是LLNM的独立影响因素。

有文献报道CLNM数量、CLNM比率是LLNM的危险因素[18,20]。我们的数据也证实了CLNM是LLNM的独立影响因素。但是,不同于患者发病年龄与肿瘤大小这些术前临床资料就能明确的危险因素,CLNM数量与转移比率难以在术前、甚至术中实现,而且淋巴结转移比率受淋巴结清扫数量影响较大。反而明确中央区淋巴结是否有转移可以通过术前FNAB加以实现。所以,我们认为,对于术前怀疑CLNM患者,可以先行FNAB,同时探查颈侧区有无可疑肿大淋巴结,必要时行术中Ⅲ～Ⅳ区淋巴结快速病理检查。

ETE是肿瘤侵袭性生长的直接表现,之前研究表明ETE是PTC颈部淋巴结转移和不良预后的危险因素[19,21]。与文献报道相似,我们的数据也表明ETE是PTMC的LLNM的危险因素,遗憾的是ETE并非LLNM的独立危险因素。

综上所述,PTMC预后较好,但是也有部分PTMC伴有LLNM,而且是PTMC复发的主要影响因素。所以,临床上对于年龄≤45岁,肿瘤直径>5 mm以及CLNM的PTMC患者,术前应常规评估LLNM情况,同时术中也应积极探查中央区与颈侧Ⅲ～Ⅳ区淋巴结转移情况,必要时活检Ⅲ～Ⅳ区淋巴结进行术中快速病理检查,尽可能地早期发现LLNM,以期降低患者的术后复发率。