六西格玛质量管理方法在内分泌项目质量控制中的应用*

陶春妃，陈 欣，黄潇苇，王 娴，赵如翠

成都市第三人民医院 检验科（成都 610031）

六西格玛（six sigma，6σ）质量管理方法于20世纪80 年代由美国摩托罗拉公司提出，其主要是基于测量、试验基础，利用数据统计，进行质量管理方案的明确[1]。6σ可与偏倚（bias，Bias）、允许总误差（allowable total error，TEa）及不精密度（coefficient of variation，CV）进行有效结合，实现检验质量的定量与定性评估，具有客观性和真实性[2]；同时可通过室间质量评价（external quality assessment，EQA）这一质量控制工具，分析实验室可能出现的质量问题，及时做出临床应对，提升检验水平[3]。本研究基于国家卫生健康委员会临床检验中心（national center for clinical laboratories，NCCL）EQA标准、生物学变异适当标准[4]、美国临床实验室标准化协会（clinical laboratory improvement amendments，CLIA） 质量目标（2024）和澳大利亚皇家病理学院分析质量（Royal College of pathologists of Australasia allowable limits of performance，RCPA ALP）作为质量规范，计算内分泌项目的σ值，并基于σ公式绘制相关的性能验证图，对项目的性能及指标情况进行阐述，合理选择控制方法。同时借助于质量目标指数（quality goal index，QGI）阐述在使用过程中，导致出现性能不佳问题的具体原因，设计适当的质控策略，指导实验室质量改进工作。

1 材料与方法

1.1 评价项目

评价项目为国家卫生健康委员会项目评价标准项，共计20项，分别为：雌二醇（estradiol，E2）；三碘甲状原氨酸（triiodothyronine，T3）；催乳素（prolactin，PRL）；甲状腺素（thyroxine，T4）；胰岛素（insulin，INS）；促肾上腺皮质激素 （adrenocorticotrophic hormone，ACTH）；黄体生成素（luteinizing hormone，LH）；甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）；促甲状腺刺激激素（thyroid stimulating hormone，TSH）；孕酮（progesterone，P）；维生素B12（vitamin B12，VB12）；皮质醇 （cortisol，CORT）；C-肽（C petide，C-P）；叶酸（folate，FA）；卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）；睾酮（testosterone，T）；总25-羟维生素D（25-hydroxyvitamin D，25-OHVD）；游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）；甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）；游离三碘甲状原氨酸（free triiodothyronine，FT3）。

1.2 仪器与试剂

成都市第三人民医院实验室使用美国雅培公司Architect i2000SR 型全自动化学发光免疫分析仪、瑞士罗氏公司Cobas e601 型全自动电化学发光免疫分析仪测试NCCL提供的2022 年全国内分泌EQA冻干粉样品，得到20 项内分泌项目的EQA测试结果。1）Architect i2000SR 型全自动化学发光免疫分析仪及其原装配套试剂和校准品。检测项目为FT3、T3、FT4、T4、TSH、E2、FSH、LH、P、PRL、T，2 个浓度水平质控品采用美国Bio-rad公司产品。2）Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析仪及其原装配套试剂、校准品。检测项目为CORT、C-P、FA、INS、VB12、25-OHVD、TG、PTH、ACTH，2个浓度水平质控品采用瑞士罗氏公司产品。

1.3 EQA 材料

NCCL提供的2022 年全国内分泌EQA冻干粉样品，批号分别为 202211、202212、202213、202214、202215、202221、 202222、202223、202024、202025。

1.4 标准化西格玛性能验证图

基于检验医学信息网的相关程序，对标准化西格玛性能进行验证，并且绘制性能验证图。在对应的数据项中输入具体的项目名称、CV、TEa及Bias[5]情况。其中横坐标与纵坐标分别为CV/TEa和Bias/TEa，斜线划分区域中，从左到右依次是指标的评估表达：世界一流、优秀、良好、临界、欠佳和不可接受，对应数值分别为：σ≥6、5≤σ＜6、4≤σ＜5、3≤σ＜4、2≤σ＜3和σ＜2[4]。

1.5 评价方法

1.5.1 TEa 采用NCCL EQA标准、RCPA ALP、生物学变异适当标准和美国CLIA质量目标 （2024）4 种TEa评价实验室性能。

1.5.2 CV 结合成都市第三人民医院实验室2022年室内质控相关数据，计算不同批次及浓度水平的加权CV。获得2 个浓度水平加权CV计算结果后进行合并，CV合并=以合并数据作为室内CV的具体数据[6]。

1.5.3 Bias 参照本实验室NCCL2022 年EQA的回报结果，计算Bias绝对值的平均值作为该项目实验室的Bias估计值。根据公式σ＝（TEa%-|Bias%|）÷CV%，分别对不同 TEa下不同项目的σ值进行计算，并绘制标准化σ性能验证图。QGI[7]是对实验室方法Bias和CV的评价。QGI相关计算公式：QGI=Bias% ÷（1.5×CV%），对σ＜6 项目的 QGI进行进一步计算和查找，可获得出现性能不佳问题的主要原因。QGI＜0.8，表示CV值较大，需要对精密度进行改进；QGI＞1.2，表示Bias值较高，需要对准确度进行有效改进；QGI 0.8～1.2，表示精密度与准确度二者均需进行不同程度改进[8]。结合项目的客观评价数据及数据分析结果，可指导实验室为项目设计、选择适当的质量控制方法，提高临床实验室质量水平。

2 结果

2.1 内分泌项目的CV、Bias、σ 值及性能评价

采用NCCL EQA标准计算20个内分泌项目的σ值时，T3、TSH、CORT、FSH、PRL、C-P、INS、VB12、PTH、ACTH 10 个项目达到6σ（50.00%）；5 ≤σ＜6 分别是FT3、FT4、LH、T、TG 5 个项目（25.00%）；4 ≤σ＜5 分别是T4、E2、P、FA、25-OHVD 5 个项目（25.00%）。

采用生物学变异适当标准计算20 个内分泌项目的σ值时，其中P、VB12、25-OHVD、ACTH 4 个项目无参考标准，剩余的16 个项目中，σ≥6 分别是TSH、CORT、PRL、C-P、INS、PTH 6 个项目（37.50 %）；5 ≤σ＜6 为FA（6.25%）； 4 ≤σ＜5 分别是E2、FSH、LH、TG 4 个项目（25.00%）；2 ≤σ＜3 分别是FT3、T3、T 3 个项目（18.75%）；σ＜2 分别是FT4、T4（12.50%）。

采用美国CLIA质量目标（2024）计算20个内分泌项目的σ值时，其中FT3、C-P、INS、25-OHVD、ACTH、TG 6个项目无参考标准，在剩余的14个项目中，σ≥6分别是T3、TSH、E2、T、VB12、PTH 6个项目（42.86 %）；5 ≤σ＜6 为CORT、FSH、PRL 3 个项目（21.43 %）；4 ≤σ＜5 分别是T4、LH、FA、P 4 个项目（28.57%）；3 ≤σ＜4 为FT4（7.14%）。

采用RCPA ALP标准计算 20个内分泌项目的σ值时，25-OHVD项目无参考标准，剩余的19个项目中，σ≥6为TSH（5.26%）；4≤σ＜5分别是FT3、E2（10.53%）；3≤σ＜4为T3、CORT、C-P、FA、VB12、PTH 6个项目（31.58%）；2≤σ＜3分别是FT4、FSH、LH、P、T、INS、ACTH 7个项目（36.84%）；σ＜2分别是PRL、T4、TG 3个项目（15.79%）（表1～2）。

表1 内分泌项目的CV、Bias及不同来源的TEa（%）

表2 不同质量目标各项目σ水平分布情况

2.2 内分泌项目标准化σ 性能验证图

分别根据NCCL EQA标准、生物学变异适当标准、美国CLIA质量目标（2024）和RCPA ALP标准绘制内分泌项目σ性能验证图；采用NCCL EQA标准计算时，10个项目达到6σ，性能为世界一流，5 个项目为5 ≤σ＜6，性能为优秀，5 个项目为4 ≤σ＜5，性能为良好；采用生物学变异适当标准计算时，其中4 个项目无参考标准，6个项目达到6σ，性能为世界一流，1个项目为5 ≤σ＜6，性能为优秀，4个项目为4≤σ＜5，性能为良好，3个项目为2≤σ＜3，性能为欠佳，2个项目为σ＜2，性能为不可接受。采用美国 CLIA 质量目标（2024）计算时，其中6 个项目无参考标准，6 个项目达到6σ，性能为世界一流，3 个项目为5 ≤σ＜6，性能为优秀；4 个项目为4 ≤σ＜5，性能为良好；1 个项目为3 ≤σ＜4，性能为临界；采用 RCPA ALP 标准计算时，其中1 个项目无参考标准，1个项目达到6σ，性能为世界一流；2个项目为4 ≤σ＜5，性能为良好；6 个项目为3 ≤σ＜4，性能为临界；7 个项目为2≤σ＜3，性能为欠佳；σ＜2有3个项目，性能为不可接受（图1～4）。

图1 根据NCCL EQA 标准计算的 20 个内分泌项目的σ值

图2 根据生物学变异的适当标准计算的16 个内分泌项目的σ值

图3 根据美国 CLIA 质量目标 （2024）计算的 14个内分泌项目的σ值

图4 根据RCPA ALP标准计算的19 个内分泌项目的σ值

2.3 质量控制方法选择

根据NCCL EQA 标准和σ对应Westgard质量控制规则关系，选择相应的质控规则。σ≥6 的项目为T3、TSH、CORT、FSH、PRL、C-P、INS、VB12、PTH、ACTH，采用13s（N=2，R=1）的质量控制规则；5 ≤σ＜6的 项 目 为FT3、FT4、LH、T、TG，采 用13s/22s/R4s（N=2，R=1）的质量控制规则；4 ≤σ＜5 的项目为T4、E2、P、FA、25-OHVD，采用13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1或N=2，R=2）质量控制规则（图5、表3）。

图5 NCCL EQA 标准的标准化σ性能验证图法推荐的质量控制规则

2.4 QGI 及改进方案

根据NCCL EQA 标准评价内分泌项目的性能，有10 个项目达到6σ，不需要进行质量改进；根据QGI值，需优先改进精密度的项目有10 个，分别为FT3、FT4、T4、 E2、 LH、P、T、FA、25-OHVD、TG，占50%（表3）。

3 讨论

本研究基于4 种不同项目质量管理的具体目标，明确了20 个内分泌项目数据的σ值。通过不同TEa计算的σ值分析性能显示，使用NCCL EQA标准、生物学变异适当标准、美国 CLIA 质量目标（2024）和RCPA ALP标准时，平均σ值分别为 6.26、5.12、5.64和3.15，NCCL EQA标准总体看处于最宽松的状态，50%项目的分析性能达到6σ；美国 CLIA 质量目标（2024）与生物学变异适当标准次之，2个标准分别有42.86%和37.50%项目的分析性能达到6σ，RCPA ALP标准质量规范最严格，仅5.26%项目的分析性能达到6σ。

TEa最好的来源是依据临床需求，但在实际操作中目标较难满足。目前多采用中华人民共和国卫生行业标准或CLIA＇88 EQA分析质量目标制定检验项目TEa。由于卫生行业标准中对于内分泌项目没有评价标准，因此采用NCCL EQA标准。TEa是随机误差和系统误差的净效应或综合效应，其代表“最坏”的情况，该标准主要缺点是基于可达到的标准，而不是适当的标准，有很多项目的TEa较大，仅给临床最低标准的结果，而不是最适当标准的结果，属于质量规范中的较低层次[9]；这一标准对部分项目相对宽松，在一定程度可能导致出现性能良好的虚假估计[10]。从实践角度看，生物学变异适当标准最严格，其是对个体内与个体间生物学变异水平进行质量分析，将其作为主要目标时，需充分考虑目前的可实现性。生物变异的数据一般来自于健康人群，与处于特殊生理状态或疾病中的人群相比，具有一定的差异性。但在适应性方面，仍然存在一定的争议[11]。从其他技术标准看，RCPA ALP标准也是较常用的方式，其是由澳大利亚皇家病理学院制定的一套完整的生物化学允许误差规范，对于部分不受CLIA 法规约束的实验室，可将其作为一种可选择的标准系统。使用不同的质量标准对项目TEa进行计算，会对项目的σ值产生影响。不同的σ值需要借助不同的质量控制策略进行，所以需要在合理范围内，最大限度降低假失控概率，提升误差检出率水平[6]；结合实验室具体情况，相关负责人可选择使用契合实际需求的TEa目标。

本研究主要通过EQA 回报数据对Bias进行评估，质控血清主要为冻干品，需要加入蒸馏水复溶，所以存在一定的基质效应。根据检测仪器进行分组统计，结合ISO13528 方法，可获得具有较强稳健性的数值作为靶值[12]，将靶值作为参照，与实验室质评标准测定的具体结果进行对比，进行偏倚分析。实际测量的结果是相对偏倚的标准，但不是基于参考方法计算的比较标准，因而具有一定的局限性，但仍然可以较系统反映出实验室的日常质控情况[9]。在有条件的情况下，实验室可通过对有证且具有互换性标准物质的测量、NCCL正确度验证计划的参与以及对具有溯源性的正确验证品进行测量等方式，获得更客观的Bias，保证σ值的合理性，基于计算获得更准确的质控测量[10]。本研究主要结合2022 年的室内质控数据情况，对不同批次和浓度水平的加权CV进行计算，结合2 个浓度的加权CV合并获得结果。通过长期的动态数据观测，可获得更稳定的CV估计值，避免错误数据[11]发生。

此外在进行研究的过程中，可以根据质控的具体规则及相关的难易程度，以σ值为参照，进行数据的计算。其中σ值越高，所对应的质控规则越简单；反之则越复杂[13]。使用NCCL EQA标准，对内分泌项目σ值进行计算，有10个项目达到6σ，不需要进行改进；有10个项目未达到6σ，需要进行不同程度的改进；结合QGI分析，可以看出需要有限改进的项目中，主要是精密度的改进[14]。本实验室亟需提升临床检验的精密度，需要定期开展人员培训，强化仪器保养，根据实际情况，进行定期的检查与维修等[10]，最大限度减少由此导致的故障问题。同时需对实验室试剂及质控品、校准品等做好运输管理、存储管理等工作，同一批号试剂、底物、系统液等备货量需保持3～6 个月以上，避免出现频繁更换的情况。

综上所述，6σ在内分泌项目检测中，可对其具体的性能水平进行有效评估；同时可选择不同的质量改进方式进行科学改进，以保证质量目标指数与实际指数的契合度，提升精密度和精准度。