补肾益气活血方治疗气虚血瘀型轻度认知障碍的临床观察

郭瑞雪,王琼,赵晨玲,田丽伟,孙伦燕,董婷

(1. 安徽中医药大学第一临床医学院,安徽 合肥 230038;2.安徽中医药大学第一附属医院脑病科,安徽 合肥 230031)

轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是一种以认知功能减退为特征的症候群,介于正常衰老与痴呆之间[1],临床依据是否存在记忆损害这一特点可以将其分为遗忘型和非遗忘型2种亚型。有研究发现[2],约90%的遗忘型轻度认知损害患者最终会发展成为阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD),这提示遗忘型轻度认知损害是痴呆的早期表现。现有治疗痴呆的相关药物,仅能暂时缓解病情,并不能阻止其病理进展,且临床疗效不理想。MCI作为AD前期,具有一定的可逆性,是预防和治疗AD的最佳时期[3],若能早期对MCI进行识别、诊断并及时加以干预,对阻止其进展为AD有着极为重要的意义。近年来,较多学者研究认为,MCI的核心发病机制和突出病理特征之一为神经炎症[4],血清同型半胱氨酸(homocycteine,HCY)、C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)等作为反应机体炎症反应的指标,与MCI的发生发展关系密切[5-7]。

中医通常依据“记忆减退”这一核心症状将MCI归属于“健忘”“好忘”等范畴。有相关文献发现[8],MCI的证候分型包括脾肾亏虚、瘀阻脑络、痰浊蒙窍、热毒内盛、腑滞浊留、阴虚阳亢、气血不足等,临床多2种或者3种证型合并存在。MCI作为痴呆前期的一种症候群,病机与AD早期极为相似。一项关于AD早期的中医证候研究发现[9],脾肾两虚、气血亏虚证占比很高,而长期的久病耗损、年迈体虚则会引起肾、心、脾等脏腑功能失调,进而导致血瘀等病理产物的生成,因此补肾益气活血显得尤为重要。前期有研究发现,补肾益气活血中药对于AD早期临床疗效显著,但对于MCI的治疗鲜有报道。

基于此,本研究旨在采用补肾益气活血方对气虚血瘀型MCI进行治疗,拟从神经炎症的视角,通过观察治疗过程中MCI患者中医证候评分、认知功能量表及血清炎性因子水平的变化,分析血清炎性因子水平与认知功能之间的相关性,以期为中医药治疗MCI提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2022年1月至2022年10月就诊于安徽中医药大学第一附属医院脑病中心门诊及住院诊断为气虚血瘀型MCI的患者60例,运用SPSS 26.0统计软件的随机数字表法设计随机对照试验,将60例患者随机分为对照组和治疗组,每组各30例。本研究已通过安徽中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审查(伦理批件号2022AH-51)。

1.2诊断标准 西医诊断标准参照2018中国痴呆与认知障碍指南写作组联合中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会共同制定的《中国痴呆与认知障碍诊治指南》[10]中的MCI诊断标准。中医诊断标准参照2002年版本的《中药新药临床研究指导原则》[11]中有关中药新药治疗老年痴呆的临床研究指导原则,且经具有丰富经验的中医医师及中医舌诊智能辅助诊断系统中医舌象仪(DSO1-G)同时诊断为气虚血瘀证。具体诊断标准见表1,凡具有主证一中2项症状,主证二1项、或次症中的2项症状,以及舌脉符合者,即可辨证。

表1 气血血瘀证候诊断标准

1.3纳入标准 ①符合上述诊断标准;②年龄≥40且≤80岁;③日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL)评分≤18分;④存在客观认知功能受损;⑤全面衰退量表(Global Deterioration Scale,GDS)评定为2～3级;⑥近2个月内未应用中医药疗法对认知功能进行干预;⑦自愿参加并签署知情同意。

1.4排除标准 ①有高血压病史且血压无法控制者(服药后收缩压≥21.28 kPa或舒张压≥13.30 kPa);②有酒精、药物滥用史;③有精神病史,或患有严重失语及视听障碍,或严重脏器衰竭、心肌梗死病史、冠心病史、肌肉骨骼系统疾病以及其他运动禁忌证者;④因中毒、药物或抑郁引起的认知障碍者;⑤1个月内有口服抗生素、益生菌和(或)益生元者;⑥正在参加对本研究结果评价有影响的其它临床试验者;⑦妊娠期妇女。

1.5终止标准 ①受试者中途要求退出试验;②受试者对服用药物所含成分产生过敏反应或其他不良反应。

1.6剔除与脱落标准 ①未按照规定服药和随访的患者;②因各种原因失访者;③主动撤回知情同意书者。

1.7治疗方案 对照组患者给予基础疾病的常规治疗。治疗组在对照组的基础上加用补肾益气活血方口服,药方由人参叶9 g,当归10 g,西红花3 g,川芎10 g,益智仁10 g组成。用药方法:水煎服,每日1剂,每剂水煎两遍,每煎200 mL左右药汁,早晚各1次。两组疗程均为90 d。

1.8观察指标 ①观察治疗前后蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评分、简易精神状态评估量表(Mini-mental State Examination,MMSE)评分,评分越高患者认知功能越好;②参照相关评分标准,观察治疗前后中医证候积分,包括主要症状、次要症状及舌脉象评分;③治疗前后于清晨采取两组患者空腹血,经离心分离血清,检测两组患者血清HCY、CRP、IL -6、NLR水平。血清炎性因子HCY采用循环酶速率法及配套试剂盒检测(批号:22071201,安徽同致生物工程股份有限公司),CRP采用免疫比浊法及配套试剂盒检测(批号:2400,贝克曼库尔特股份有限公司,美国),IL-6采用化学发光法及配套试剂盒检测(批号:265061,四川沃文特生物工程股份有限公司),NLR采用荧光染色法及配套试剂盒检测(批号:A2071,希森美康生物科技有限公司);④安全性指标,包括血压、血常规、肝功能、肾功能。

2 结果

2.1两组患者一般资料比较 两组患者在性别、年龄、文化程度及既往病史上差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表2。

表2 两组患者一般资料比较

2.2两组患者治疗前后MoCA、MMSE评分比较 治疗前两组患者MoCA、MMSE评分比较差异均无统计学意义(P>0.05),可比较。疗程结束后,对照组MoCA、MMSE评分较治疗前,差异无统计学意义(P>0.05),治疗组MoCA、MMSE评分较前均明显提升(P<0.001),且明显高于对照组(P<0.001)。见表3。

表3 两组患者治疗前后MoCA、MMSE评分比较单位:分

2.3两组患者不同治疗阶段中医证候总积分比较 入组当天对两组患者中医证候总积分进行比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,治疗组各观察点中医证候总积分较入组当天均明显改善(P<0.01),疗程越久差异越显著。对照组患者治疗第30天、第60天、第90天中医证候总积分较入组当天,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.4两组患者治疗前后血瘀证候、气虚证候积分比较 治疗前,比较两组患者气虚证候、血瘀证候积分,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,对照组血瘀证候积分、气虚证候积分较治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组各观察点血瘀证候积分、气虚证候积分较治疗前均明显降低(P<0.01),且明显低于对照组(P<0.01或P<0.05),积分随治疗时间呈下降趋势。见表4。

2.5两组患者治疗前后血清HCY、CRP、IL-6和NLR水平比较 治疗前,两组患者的血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平均无差异(P>0.05),具有可比性。疗程结束后,对照组血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平较治疗前无差异(P>0.05)。治疗组血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平较治疗前均降低(P<0.001),且明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

2.6Pearson分析血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平与MoCA、MMSE评分的相关性 Pearson相关分析显示,血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平越高,MoCA、MMSE评分越低,即血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平与MoCA、MMSE评分呈负相关性(P<0.05),见图1。

注:图A、B、C、D、I、J、K、L为治疗前;图E、F、G、H、M、N、O、P为治疗后。图1 治疗组治疗前后血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平与MoCA、MMSE评分的相关性

2.7不良反应发生情况 治疗组出现不良反应为2例(6.67%),均为轻度胃肠道反应,经治疗后症状消失,所有不良反应均与研究治疗无关。

3 讨论

MCI是一种早期认知功能渐进性减退的状态[12],约有10%～15%的MCI患者最终可能进展为AD,严重影响生活质量。而MCI时期患者的认知功能尚具有可塑性,故对于MCI的早识别、早诊断、早干预具有十分重要的意义。随着现代医学研究的不断细化,越来越多的研究表明,神经炎症与神经退行性疾病关系密切,改善神经炎症水平可以延缓神经退行性疾病的发生发展[13-14]。MCI作为神经退行性疾病之一,其发生发展亦与神经炎症密切相关[15]。有研究显示[16-17],血清HCY、CRP、IL-6、NLR等炎性因子会干扰神经发生、突触可塑性、神经传递的过程,并促进树突状分支萎缩,进而导致脑萎缩,引发认知障碍。因此,了解MCI患者血清炎性因子水平,对于该病的早期预防和及时治疗很有必要。

MCI在中医方面归属于“健忘”等范畴。中医病机研究认为,MCI病位在脑,病属本虚标实,肾虚是MCI的主要病理基础,血瘀、痰浊等是MCI的重要病因。《医方集解》云:“人之精与志…故迷惑善忘也。”可见肾为先天之本,肾气的盈亏直接关系到人体生、长、壮、老的全部阶段,若肾气虚衰,则五脏皆损,髓海失充,以致脑髓失养、神机失用、五神失司,表现出健忘呆傻。《医学心悟》亦云:“肾主智,肾虚则智不足。”同样提示了认知损害与肾精不足关系密切。血瘀既是病理产物,也是致病因素,它可由多种因素引起,其中衰老与情志损伤为主要原因。气为血之帅,血为气之母,血液的正常循行依靠气的推动与固摄,若脏气虚衰、情志耗气,则气无力推动血液在脉管内运行,导致血行迟滞,形成血瘀。若瘀血阻塞清窍,则出现脑络不通,脑髓失养,灵机运行不畅,形成认知障碍。近年来,由于西医对于MCI的治疗存在局限性,中医药以其多靶点、副作用少的特点,受到广泛关注。补肾益气活血方是导师长期临床的经验用方,组方由中药人参叶、当归、川芎、西红花、益智仁配伍而成。从中药复方七情配伍来看,方中人参叶为君药,具有补气之功效,可令气旺血行,瘀去络通;当归为臣药,可活血养血,具有化瘀不伤血的特点;川芎、西红花、益智仁共为佐药,助当归活血化瘀,消癥散结的同时,兼顾补肾填髓。五药合用共奏补气养血、益肾填髓、活血通络之效。

本研究结果显示,血清炎性因子指标HCY、CRP、IL-6、NLR水平升高与MCI有关。当机体处于炎性状态时,活化的中性粒细胞可通过多种途径改变血脑屏障通透性,被免疫激活的神经系统可释放神经毒性物质,破坏神经元以及突触结构的完整性,使得神经元之间的传导速度和连接强度受到影响,阻碍记忆的形成[18],导致MCI的发生。有研究显示[19],认知功能障碍患者外周血中NLR、炎性细胞因子、HCY、CRP等升高,这与本研究结果一致。同时本研究发现,经补肾益气活血方干预后,患者中医证候积分明显下降,且随时间呈现下降趋势,这提示补肾益气活血方可显著改善气虚血瘀型MCI患者的临床症状。现代中药神经药理学研究显示[20],人参叶中含有与人参相同的活性成分人参皂苷,人参皂苷具有显著的神经保护作用,它可在不影响中枢运动神经的情况下,通过抗氧化应激、抗炎、调节神经递质、抑制大脑神经元凋亡等途径改善认知。临床常用于改善认知的中药复方,如健脾填精胶囊、参乌胶囊、还脑益聪胶囊、补肾化痰祛瘀方中均含有中药人参,侧面证实了人参叶对于改善认知的有效性。同时,现代药物研究发现[21-22],当归可通过抗血小板聚集、扩血管、增加血容量等途径,达到保护线粒体功能、抗氧化等神经保护的作用。川芎的有效成分川芎嗪能透过血脑屏障,发挥活血化瘀和止痛的功效,改善脑部的缺血症状。一项MCI的用药规律分析表明[23],益智仁中的有效成分可以减轻Aβ蛋白水平、抑制胆碱酯酶活性和Tau蛋白磷酸化,对神经具有明确的保护作用,是治疗MCI的核心药物。西红花中的西红花苷、红花黄色素同样神经保护功能,研究显示[24],西红花中的有效成分可通过竞争性的抑制血小板激活因子与血小板受体的结合,使血小板的凝集和释放过程受到阻碍,从而有效抑制Aβ诱导的炎症反应,同时它还能通过增加缺血脑组织区域的新生血管数目,起到活血化瘀的作用。此类研究均佐证了补肾益气活血方对认知损害具有一定的改善作用。此外,本研究还发现,经药物干预后,患者MoCA、MMSE评分均明显提升,血清炎性因子HCY、CRP、IL-6、NLR水平均显著降低,且血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平与MoCA、MMSE评分呈负相关性。这提示补肾益气活血方或可通过改善气虚血瘀型MCI患者神经炎症水平,从而改善智力状态,提高认知功能。

综上所述,认知功能的损害与血清炎性因子水平升高密切相关,补肾益气活血方可通过降低血清炎性因子水平从而对气虚血瘀型MCI患者达到治疗的作用,防止其进展为AD。这有助于发挥中医“治未病”的优势,实现早期干预和改善预后。同时,本研究存在局限性,样本量较少,入组患者合并其他疾病较多,可能会导致试验结果出现偏倚,今后需大样本、多中心研究并完善动物实验加以验证。