抗体-偶联药物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展

赵丽丽 龙麟 臧建华 徐丽娟 田金 刘玮 赵雯 肖军

作者单位：266033 青岛1青岛大学附属青岛市海慈医院（青岛市中医医院）肿瘤一科；276000 临沂2临沂大学医学院

最新癌症统计报告显示，肺癌的发病率和死亡率均位居前列，80%～85%的肺癌患者为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），初诊时处于局部晚期或远处转移的NSCLC患者约占70%［1-2］。免疫检查点抑制剂联合化疗是驱动基因阴性的转移性NSCLC的一线治疗标准方案，而对于驱动基因阳性的患者，靶向治疗发挥重要作用。然而，无论免疫还是靶向治疗，均面临耐药问题。耐药患者在后线治疗中往往具有较高的肿瘤负荷，表现出低应答率及耐受性的下降，因此亟需探索更优化和可替代的治疗方案。近年来，随着抗体-偶联药物（antibody drug conjugates，ADC）的兴起，其在驱动基因阳性和阴性的晚期NSCLC 中都表现出了较好的疗效，为患者带来希望。本文就ADC 在晚期NSCLC 中的研究进展作一综述。

1 ADC结构与作用机制

ADC 是一类通过特定的连接子将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以最大限度地杀死肿瘤细胞，同时减少对健康细胞的全身毒性作用，由抗体、连接子和细胞毒性药物三个重要部分组成［3］。

理想的抗体应具有高特异性、高结合亲和力、长循环半衰期和低免疫原性，基于此，人源化免疫球蛋白或全人源化免疫球蛋白被作为首选［4］。免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）由于在循环中的稳定性高、易于制造以及与Fc 受体的高结合亲和力，能更有效地发挥抗体依赖性细胞毒性，备受研究者青睐［5］。此外，抗体靶标作为一种细胞表面蛋白，需在肿瘤细胞中过表达而在正常细胞中低表达，才能在避免损伤健康组织的同时，向表达靶标的肿瘤细胞传送更多的细胞毒性药物（也称为有效载荷）。

连接子作为ADC 的关键组成部分，可影响ADC的稳定性及有效载荷的释放。连接子的化学性质和偶联方法及位点会影响ADC 的药代动力学性质。早期ADC 试验失败的部分原因与不稳定的化学连接物引起广泛的脱靶毒性有关［6-7］。定点偶联技术的出现提高了ADC 药物的稳定性，增强了药物疗效。ADC药物所采用的偶联技术与其最终的药物抗体比率（drug to antibody ratio，DAR）密切相关，而DAR的数值及其分布会显著影响ADC 药物性质，低DAR 会导致ADC 的效力降低，而高DAR 则可能改变ADC 分子的药代动力学和毒性特征［8-9］。对于连接子的选择，通常有可切割和不可切割两类。前者主要依赖体循环与肿瘤细胞的环境差异进行有效载荷解耦，并进一步通过“旁观者效应”辐射周围细胞，最大程度地杀伤肿瘤细胞，其中德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS-8201a）便是采用该种连接方式［5，10］；后者主要依赖于溶酶体发挥作用，可增强ADC 在血液中的稳定性并降低潜在的脱靶毒性，恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）则是基于此发挥作用［11-12］。

细胞毒性有效载荷是ADC 的抗肿瘤效应成分，目前有效的载荷常常选择拓扑异构酶抑制剂，如exatecan 衍生物（exatecan derivative，deruxtecan，DXd）、喜树碱衍生物（camptothecin derivative，SN-38）或微管蛋白抑制剂［12］。其中微管蛋白抑制剂包括蛋氨酸衍生物（maytamsine derivative emtansine，DM1）、美丹素（maytansinoid，DM4）、单甲基金雀异黄素E（monomethyl auristatin E，MMAE）等［12］。

ADC 的经典作用机制是单克隆抗体与靶抗原结合，导致内化、连接子破坏和细胞毒性有效载荷的释放。此外，ADC 的抗体成分与免疫效应细胞结合，可引发抗肿瘤免疫，包括补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用，进一步发挥ADC 抗肿瘤功效，同时ADC 的抗体成分可保持其活性，干扰靶标功能，抑制下游信号通路激活，抑制肿瘤生长［13］。

2 ADC在NSCLC中的应用

目前针对NSCLC 方面的ADC，主要的靶点有人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）、滋养细胞表面抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2，TROP-2）、间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）及癌胚抗原相关细胞黏附分子5（carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5，CEACAM5）等。

2.1 HER2

HER2，也称ERBB2，是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成员，HER2 可与其他家族成员（如EGFR、HER3 或HER4）形成异源二聚体，激活下游信号，促进肿瘤细胞增殖、分化和转移。HER2作为NSCLC的罕见驱动基因之一，其变异形式主要有3种：HER2基因扩增、HER2过表达和HER2突变，发生率分别为2.0%～3.0%、2.5%和1.0%～3.0%［14］。

2.1.1 T-DM1 T-DM1 作为一种靶向HER2 的ADC，DAR 为3.5，由抗HER2 单抗曲妥珠单抗通过不可切割的连接子与微管蛋白抑制剂DM1（一种美坦辛衍生物）连接组成。一项Ⅱ期篮式研究结果显示［15］，18 例HER2 突变NSCLC 患者接受静脉T-DM1（剂量为3.6 mg/kg）治疗3 周，客观缓解率（objective response rate，ORR）为44%，中位无进展生存期（median progressionfree survival，mPFS）为5.0 个月。另一项针对既往经1～2 线治疗的HER2 突变晚期NSCLC 的Ⅱ期研究也得到了相似的研究结果［16］。在NCT02675829 研究（n=49）［17］中，HER2突变和/或扩增肺癌患者接受T-DM1治疗，ORR 为51%（25/49），mPFS 为5.0 个月。该研究在HER2基因扩增、突变和突变+扩增患者中观察到的治疗反应率分别为55%（6/11）、50%（14/28）、50%（5/10）。目前T-DM1 获美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）推荐用于治疗HER2基因突变的晚期NSCLC 患者。然而，以往研究数据也显示，T-DM1 对HER2 阳性或过表达患者的治疗效果欠佳［18-19］。基于此，T-DM1目前尚未获得美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准，NCCN 指南仅将T-DM1 作为HER2 突变后线治疗的其他推荐。因此，进一步对HER2信号通路癌基因修饰的研究，包括HER2的过表达、扩增或突变，将有助于筛选出从T-DM1治疗获益的优势人群［17，19］。

2.1.2 T-DXd T-DXd是全球首款获批用于治疗肺癌的ADC，由曲妥珠单抗、DXd（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）可裂解的四肽连接子构成，DAR 高达8，且具有“旁观者效应”［20］。临床前研究表明，T-DXd 对T-DM1 不敏感的HER2阳性肿瘤和HER2低表达的肿瘤具有巨大的治疗潜力［20］。随后一项国际多中心、Ⅱ期临床研究DESTINY-Lung01［21］探讨了HER2基因突变、经标准治疗失败的晚期NSCLC患者使用T-DXd（6.4 mg/kg）治疗的疗效与安全性，结果显示，ORR 为55%，mPFS和中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为8.2 个月和17.8 个月，其中46%的患者发生3 级及以上药物相关不良事件，最常见为中性粒细胞减少（19%）。2022 年欧洲肿瘤内科学会（European society for medical oncology，ESMO）报道了DESTINY-Lung01研究［22］中HER2 过表达队列（队列1）的T-DXd 疗效，此次报告针对HER2免疫组化3+或2+人群，予以T-DXd 6.4 mg/kg（队列1）或5.4 mg/kg（队列1a），结果显示队列1 和队列1a 的ORR 分别为26.5%和34.1%，mPFS分别为5.7 个月和6.7 个月，mOS 分别为12.4 个月和11.2个月，安全性方面显示，使用5.4 mg/kg的剂量具有更好的安全性。该研究表明T-DXd在HER2突变和HER2过表达人群均具有良好的疗效。DESTINY-Lung02 是T-DXd 的另一项国际多中心、Ⅱ期研究，入组患者与DESTINY-Lung01 研究相似，但优化了T-DXd 的给药方案，患者随机（2∶1）接受6.4 mg/kg 或5.4 mg/kg 的T-DXd，以验证T-DXd 低剂量方案的疗效和安全性。2022年ESMO大会报道了上述研究结果，发现6.4 mg/kg组和5.4 mg/kg组的ORR分别为42.9%和53.8%，≥3级治疗相关不良事件发生率分别为58.0%和31.7%［23］。该研究证实低剂量T-DXd（5.4 mg/kg）相较于高剂量（6.4 mg/kg）更高效、低毒。因此，FDA 批准T-DXd（5.4 mg/kg）用于既往接受过全身治疗、HER2 突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者。

2.2 HER3

HER3同样是EGFR/ERBB家族成员之一，但不具有调控酪氨酸激酶活性。HER3 广泛表达于乳腺癌、结肠癌、肺癌等多种肿瘤细胞，且肺癌可通过HER3激活下游通路和MET扩增导致表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）耐药［24］。HER3 是NSCLC中一个有吸引力的治疗靶点，特别是其在介导靶向治疗耐药方面的潜在功能作用。

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）由HER3抗体通过基于四肽的可切割连接物连接到拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd 的有效载荷上。Ⅰ期U3-1402-A-U102 研究（NCT03260491）结果显示［25］，HER3-DXd 5.6 mg/kg在既往接受过EGFR-TKI 治疗的NSCLC 患者中的ORR 为39%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为72%，mPFS 为8.2 个月；亚组分析显示，之前接受过铂类化疗和奥希替尼治疗的患者（n=44）的ORR可达39%，DCR达68%。基于此，HER3-DXd于2021年12 月获得FDA 突破性疗法认定。2022 年的世界肺癌大会（world conference on lung cancer，WCLC）上报告了HERTHENA-Lung01（NCT04619004）Ⅱ期临床研究数据［26］。该研究随机纳入了既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗治疗的晚期EGFR 突变NSCLC 患者，分别给予患者两种HER3-DXd 治疗方案：5.6 mg/kg，静脉滴注，每3周1次，或剂量递增方案（3.2、4.8、6.4 mg/kg），结果显示，接受HER3-DXd 5.6 mg/kg 治疗的225 例患者的中位研究持续时间为13.1个月（范围：9.0～21.6个月），中位治疗持续时间为5.5 个月（范围：0.7～18.2 个月），ORR 为28.4%，中位缓解期（during of response，DOR）为6.0个月，mPFS为5.5个月，mOS（初步）为11.9个月。HERTHENA-Lung01 的数据表明在既往接受过EGFR-TKI 和含铂化疗后出现进展的、治疗需求未得到满足且方案有限的EGFR 突变NSCLC 患者中，HER3-DXd显示出较好的临床疗效。

2.3 TROP-2

TROP-2 是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，是上皮细胞黏附分子家族的成员之一，在肺癌、乳腺癌及膀胱癌等多种实体瘤中高表达，与预后不良相关。TROP-2 的下游信号可促进癌细胞增殖和转移。以TROP-2 为靶点的ADCs 在诸多癌种均展现出较好的潜力［27］。特别是datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062a）和戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG，IMMU-132）这两种ADC 药物，在晚期NSCLC 中表现出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

2.3.1 Dato-DXd Dato-DXd 是由人源化的抗TROP-2单抗、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd通过可裂解四肽连接子构成，DAR为4。一项Ⅰ期的TROPION-PanTumor01研究［28］发现Dato-DXd 对于既往接受过治疗的多种实体瘤患者表现出良好的抗肿瘤活性和安全性，其中在NSCLC队列中，采用4、6、8 mg/kg Dato-DXd治疗的ORR分别为24%、26%和24%。同样，另一项关于Dato-DXd联合治疗的Ⅰb 期TROPION-Lung02 研究［29］中，入组患者为无驱动基因突变的初治或经治晚期NSCLC，接受双联（Dato-DXd+帕博利珠单抗）或三联（Dato-DXd+帕博利珠单抗+化疗）治疗（共6 个队列），结果显示，在接受过治疗的患者中，双联组和三联组的ORR 分别为37%和41%，DCR 均为84%；在未接受过治疗的患者中ORR 分别为62%和50%。2023年美国临床肿瘤学会（American society of clinical oncology，ASCO）会议上更新了该研究数据［30］，在总人群中，双联和三联方案治疗的ORR 分别为38%和49%；初治人群的疗效则更突出，ORR 分别达50%和57%，说明Dato-DXd联合方案在初治和经治晚期NSCLC 患者中的应用潜力、安全性和耐受性良好。还有一项针对晚期转移性NSCLC 的Ⅰb期、多中心、开放标签、剂量递增/确定和扩展的TROPION-Lung04（NCT04612751）研究［31］也表现出抗肿瘤活性和可控的安全性。上述研究表明Dato-DXd联合治疗有望打破免疫治疗耐药的瓶颈，为晚期NSCLC 免疫治疗失败乃至一线治疗提供新的选择。此外，TROPION-Lung01 研究作为肺癌ADC 药物首个全球性、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估Dato-DXd（6 mg/kg）对比多西他赛（75 mg/m2）在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变的局部晚期或转移性NSCLC 患者的有效性和安全性，数据显示，相对于多西他赛组，Dato-DXd 组的mPFS 更长（3.7 个月vs4.4 个月），死亡及疾病进展风险降低25%，ORR 更高（12.8%vs26.4%）；特别是在非鳞NSCLC 中，Dato-DXd 组的mPFS 较多西他赛组延长近2 个月（5.6 个月vs3.7 个月），死亡及疾病进展风险降低37%；另外，Dato-DXd组表现出可控的安全性，最常见的不良事件是口腔炎（49.2%，多数为1/2级）和恶心（37.0%）［32］。

2.3.2 IMMU-132 IMMU-132 是一种由人源化的抗TROP-2 单抗通过可切割连接子连接到拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38 上的ADC 药物，DAR 为7.6。一项单臂多中心试验评估了54 例转移性NSCLC 患者接受IMMU-132 治疗的安全性和客观有效性，结果显示在可评估疗效的研究人群（n=47）中，ORR 为19%，中位有效时间为6.0 个月（95%CI：4.8～8.3 个月），临床受益率（完全缓解+部分缓解+稳定疾病4 个月）为43%；3级或更高级别的不良事件包括中性粒细胞减少（28%）、腹泻（7%）、恶心（7%）、疲劳（6%）和发热性中性粒细胞减少（4%）［33］。以上研究结果表明患者接受IMMU-132 治疗的耐受性较好，并获得较长的生存。另一项在晚期上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01 篮式试验（NCT01631552）［34］中的研究数据表明，IMMU-132在既往接受过多种治疗的转移性NSCLC 患者中的ORR 为19%，mPFS为5.2个月，mOS为9.5个月。2023年WCLC 报告了一项正在进行的、全球的、多队列、Ⅱ期临床研究EVOKE-02（NCT05186974）［35］的初步结果。该研究评估了SG+帕博利珠单抗±铂类药物作为转移性NSCLC 一线治疗的疗效，截至2023 年1 月13 日，在疗效可评估的患者中［A 队列（PD-L1 肿瘤比例评分≥50%），n=8；B 队列（PD-L1 肿瘤比例评分＜50%），n=18］，A 队列的ORR 为75%，B 队列的ORR为44%。在安全性可评估的患者（n=44）中，任何级别的不良事件发生率为96%（3/4 级，52%），最常见的不良反应为腹泻、贫血、疲乏等。在队列A 和队列B 中，SG+帕博利珠单抗在既往未经治的转移性NSCLC 患者中显示出较好的初步疗效和可控的安全性，其安全性与每种药物已知安全性一致。

2.4 MET

MET作为一种肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体，其异常通常表现为激活突变、基因扩增和蛋白过表达，在促进细胞存活和增殖方面发挥重要作用，与NSCLC的发生发展、预后差、高侵袭性、难治性、EGFR获得性耐药等相关［36-40］。

Telisotuzumab vedotin（Teliso-V，ABBV-399）是由MET 单克隆抗体ABT-700、微管蛋白抑制剂MMAE 通过可裂解缬氨酸-瓜氨酸连接子构成，DAR 为3.1。以c-Met 为靶点的抗体-药物结合物Teliso-V 首次在晚期实体肿瘤患者中的Ⅰ期剂量递增和扩展研究的结果显示，16 例c-Met 阳性NSCLC 患者接受Teliso-V 2.4～3.0 mg/kg 治疗后，3 例获得部分缓解（DOR 为4.8个月；mPFS 为5.7 个月），表明Teliso-V 单一疗法显示出良好的安全性和耐受性，对c-Met 阳性NSCLC 患者具有抗肿瘤活性［36］。另一项纳入52 例经治NSCLC的Ⅰ/Ⅰb 期研究（40 例c-Met 阳性）同样评估Teliso-V单一疗法的初步疗效，其中9（9/40，23%）例获得客观缓解（DOR为8.7个月；mPFS为5.2个月），最常见的不良事件是疲劳（28/52，54%）、周围神经病变（22/52，42%）和恶心（20/52，38%）［37］。在一项旨在评估针对c-Met 的抗体-药物结合Teliso-V 对既往治疗的c-MET阳性鳞癌患者的疗效的Ⅱ期研究LUNE-MAP S1400K［38］中，有效率为9%（2/23），其中10 例患者病情稳定，DCR为52%，mOS和mPFS分别为5.6个月和2.4个月，但因每3周1次2.7 mg/kg剂量的Teliso-V未能达到预先指定的反应而提前终止试验。

NSCLC 患者在使用EGFR 靶向治疗之后常常会出现耐药性突变或c-Met 异常激活。一项对c-Met 阳性NSCLC 患者（n=42）采用Teliso-V 联合厄洛替尼治疗的Ⅰb期研究显示，Teliso-V联合厄洛替尼的药代动力学曲线与Teliso-V 单一疗法相似，所有可评估疗效的患者mPFS 为5.9 个月，EGFR-M 阳性患者（n=28）的ORR 为32.1%，而在EGFR-M 阳性患者中，c-Met 高表达患者（n=15）的ORR 为52.6%；最常见的3 级及以上的治疗相关不良事件为低磷血症和周围感觉神经病变（各7%）［39］。上述研究结果表明Teliso-V 联合EGFRTKI 方案可为EGFR 突变、靶向治疗后进展的患者提供新的治疗思路。

2.5 CEACAM5

CEACAM5 是一种细胞表面糖蛋白，在25%的非鳞NSCLC 中高表达，CEACAM5 通过抑制失巢凋亡而促进肿瘤发生和转移［41］。Tusamitamab ravtansine（TUSA，SAR408701）是由CEACAM5 单克隆抗体Tusamitamab、微管蛋白抑制剂DM4 通过可裂解SPDB连接子构成，DAR 为3.8。2022 年ASCO 大会报道的一项Ⅰ/Ⅱ期研究纳入了92 例经过多重治疗、CEACAM5 表达阳性的非鳞NSCLC 患者，SAR408701在CEACAM5 高表达、中等表达患者中的ORR 分别为20.3%和7.1%，在15 例达到部分缓解的患者中，有7（47%）例治疗持续时间≥12 个月［42］，表明SAR408701 对多线经治的CEACAM5 阳性非鳞NSCLC 具有抗肿瘤活性。目前正在进行中的Ⅱ期CARMEN-LC05 研究（NCT04524689）［43］旨在评估TUSA（150 或170 mg/m2）+帕博利珠单抗、帕博利珠单抗+含铂化疗和帕博利珠单抗+含铂化疗+培美曲塞分别治疗CEACAM5 表达阳性的晚期/转移性非鳞NSCLC 的疗效，结果显示，一线治疗时所有治疗组和剂量组患者的ORR 为52%，DCR 为88%，并且TUSA 联合帕博利珠单抗显示出良好的安全性，支持对TUSA 的持续评估。

3 小结

目前，已有多个靶向HER2、HER3、TROP-2 等的ADC 药物正在开展多项Ⅰ、Ⅱ期临床研究，并且表现出较好的抗肿瘤活性，同时在肺癌领域的ADC 药物临床研究也显示出预期的阳性结果和可控的安全性。此外，以ADC 为基础的联合治疗模式的探索，如ADC 联合免疫治疗、化疗及靶向治疗等在NSCLC 中的相关研究正在进行，目前也已显示初步结果，后续结果值得期待。但是，如何减少ADC 药物耐药性的发生是亟待解决的问题，此外ADC 相关不良事件也同样值得关注。在目前的许多ADC 相关研究中均观察到了不同程度的不良事件，而且其主要取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和表达情况、连接子的性质、细胞毒性药物的数量和类型等多种因素，因此临床上需掌握好有效性和安全性之间的平衡，以期达到ADC 药物最佳的治疗效果。