老年急性髓样白血病的治疗进展

陈 璨,黄永芬,苗雨青

(1.徐州医科大学盐城临床学院 研究生院,江苏 盐城 224000;2.盐城市第一人民医院 血液内科,江苏 盐城 224000)

与年轻患者比较,老年急性髓样白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者身体条件差,不利的细胞遗传学及分子生物学发生率高,继发性AML (sAML)的可能性大,同时,老年患者强化化疗完全缓解(complete remission,CR)率低,耐药率及复发率高[1-2]。尽管各大指南推荐强化化疗是AML患者的一线治疗方案,但由于合并症或身体虚弱,许多老年患者不适合强化化疗。近年来,在二代测序等技术广泛应用的基础上,分子靶向治疗新药和免疫疗法不断出现、造血干细胞移植技术得到持续改良及优化管理,使老年AML患者的预后得到了突破性进展。本文就老年AML传统治疗方案、靶向治疗、免疫治疗及移植等方面的进展进行综述。

1 化学治疗

“3+7”方案[阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)联合蒽环类药物]是适合强化疗的初治老年AML患者的标准化疗方案。美国德克萨斯大学安德森癌症中心[3]根据年龄分层,评估了接受标准化疗方案治疗AML的疗效,<60岁CR率为72%,5年生存率和中位生存时间为38%、22.8个月;≥60岁CR率为48%,5年生存率和中位生存期仅10%和7.4个月,其中,70岁以上CR率47%,但中位生存期仅4～5个月。3个年龄组8周死亡率分别为14%、29%、35%。因此,对于一般状况良好,无不良预后指标且能耐受的老年AML患者可采用标准化疗方案。CPX-351是Ara-C/柔红霉素的双药脂质体包封,浓度5:1。体外研究[4]表明,Ara-C和柔红霉素在该浓度下,对细胞的协同毒性作用最强,且该浓度能在体内稳定维持。一项3期临床试验[5-6]结果显示,CPX-351治疗初治高危/继发AML患者缓解率达77.9%,中位总生存期和5年总生存率为9.33个月和18%(标准治疗组为5.95个月和8%),且接受CPX-351治疗并进行HSCT治疗者的3年总生存率超过50%,明显延长了移植后的存活时间。2017年3月,CPX-351被批准用于治疗新诊断的治疗相关AML(t-AML) 或伴骨髓增生异常相关变化(acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes,AML-MRC)AML患者[7]。Lin等[7]对比 CPX-351和标准“3+7”方案化疗治疗老年高风险/继发性AML的Ⅲ期临床研究事后分析[8]表明,在治疗不同的AML亚型、年龄组、有低甲基化药物治疗史和未接受移植的患者中,CPX-351均可达到更深的缓解,更好地改善生存预后。同时,CPX-351克服了ASXL1和RUNX1突变患者的低反应率,但TP53或PTPN11的突变仍提示预后不佳。

2 靶向治疗

2.1去甲基化治疗 去甲基化药物(hypomethylating agent,HMA)的出现为老年或不适合强诱导化疗的AML患者提供了新的治疗选择,包括阿扎胞苷(azacitidine,AZA)和地西他滨(decitabine,DEC)。2012年,欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)将DEC批准用于治疗老年AML患者。一项多中心研究[9]比较了DEC与支持治疗或低剂量阿糖胞苷(low-dose cytarabine, LDAC)治疗老年AML患者的有效性和安全性,结果表明,DEC组CR率为17.8%,其他两组CR率约7.8%,DEC和LDAC不良事件(adverse event,AE)发生率相似(74% vs 73%),两组中位总生存期(overall survival,OS)比较,差异无统计学意义(7.7 vs 5.0个月), DEC组年病死率较低(57% vs 73%)。一项对比AZA与常规方案(LDAC或仅支持性治疗)治疗老年AML患者的3期临床研究[10]表明,AZA组中位OS及1年生存率均高于常规方案组(10.4 vs 6.5个月;46.5% vs 34.2%),两组总体缓解率(overall response rate,ORR)相当(27.8% vs 25.1%)。单药HMA可有效提高治疗的有效率及缓解率,但在减少复发及延长生存时间方面效果不佳。因此,有学者[11-14]推荐将HMA与CAG方案,即Ara-C、阿克拉霉素(aclacinomycin)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF),以及BCL-2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等联合应用,以提高患者的治疗效果,延长生存时间。一项接受维奈托克(venclexta,VEN)联合HMA治疗老年AML患者的研究[15]结果表明,中位随访15.1个月,ORR率为68%,完全缓解或伴血液学不完全恢复的完全缓解(CR+CRi)的中位持续时间为11.3个月,所有患者中位OS 17.5个月。基于该研究,2018年11月,美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准,VEN联合HMA方案用于75岁以上的初治AML患者或不适合强诱导化疗患者的治疗。在我国,VEN联合HMA方案治疗老年AML患者的疗效及安全性也逐渐被认可[16-18],但仍需更大样本的研究对该方案的疗效和安全性进行验证。

2.2BCL-2抑制剂 VEN是一种口服靶向BCL-2的小分子药物,通过诱导内源性凋亡途径发挥抗肿瘤作用。《中国成人急性髓样白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版)》指出,年龄≥75岁或<75岁且合并严重非血液学合并症患者,建议VEN联合AZA或DEC治疗。Konopleva等[19]研究表明,VEN单药治疗复发/难治性AML患者的ORR率为19%。DiNardo等[20]观察了治疗初治且不适合强化治疗的老年AML患者,结果发现,VEN联合AZA组CR+CRi明显优于AZA+安慰剂组(66.4% vs 28.3%),首次达到CR+CRi率的中位时间分别为1.3个月和2.8个月,微小残留病灶(minimal residual disease,MRD)缓解率分别为23.4%和7.6%,中位OS分别为14.7个月和9.6个月, 两组AE发生率比较,差异无统计学意义。该研究结果表明,VEN联合AZA较AZA单药能获得更好的缓解率及生存预后。且亚组分析[20]结果显示,IDH1/2(75.4% vs 10.7%)、FLT3(72.4% vs 36.4%)、NPM1(66.7% vs 23.5%)、TP53(55.3% vs 0%)不同基因突变均可从联合方案中显著获益。一项Ⅲ期、随机、安慰剂对照试验[21]中,中位年龄76岁,观察组和对照组分别接受VEN或安慰剂联合LDAC,两组CR/CRi分别为48%和13%,中位OS分别为7.2个月和4.1个月。该试验表明,VEN联合LDAC较LDAC单药在AML患者中能更好地提高缓解率。

2.3IDH突变抑制剂 异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突变导致的肿瘤代谢物2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate, 2-HG)蓄积是恶性肿瘤发病机制之一[22],这些表观遗传学变化被认为是髓系分化阻滞的主要驱动因素。约20%的AML患者发生IDH突变,其中IDH1和IDH2突变分别约8%和12%[23]。Ivosidenib(AG-120)是一种口服、有效的靶向mIDH1酶的抑制剂, 可降低2-HG水平。一项lvosidenib 单药诱导治疗不适合标准治疗的新诊断AML患者(76%为继发性AML,47%有HMA治疗史)的研究[24]结果表明,lvosidenib 单药诱导治疗的ORR率为54.5%,CR率为30.3%,完全缓解+部分血液学恢复的完全缓解率(CR+CRh)为42.4%。基于此研究,2019 年5月,Ivosidenib获FDA批准,作为年龄≥75岁或不适合强化化疗的IDH1突变初诊AML患者的治疗。此外,Ivosidenib联合HMA、“3+7”方案治疗IDH突变患者的临床试验也取得了很好的疗效[25-26]。Enasidenib 是IDH2突变蛋白的口服抑制剂。在一项Ⅰ/Ⅱ期试验中,39例接受Enasidenib 单药治疗的新诊断IDH2突变的老年AML患者,中位年龄77岁,12例(30.8%) 得到缓解,7例(18%)达CR,所有患者中位总生存期为11.3个月;常见治疗相关不良事件包括间接高胆红素血症、恶心、疲劳、食欲下降和皮疹;8例(21%) 报告了与治疗相关的3～4 级细胞减少,未发生与治疗相关的3～4级感染[27]。AG221-AML-0052期研究[28]对比了Enasidenib 联合AZA(n=68)与单独使用AZA(n=33)的疗效,中位年龄为75岁,两组ORR率分别为74%和36%。上述研究均表明,IDH突变抑制剂可明显改善IDH突变的老年AML患者的生存预后,与其他机制药物的联合使用似乎能获得更好的疗效。

2.4TP53突变抑制剂 约10%的成人AML患者携带TP53突变,老年新诊断AML患者突变率约25%[29],在有复杂细胞遗传学的AML中达50%[30]。Eprenetapopt(APR-246)是一种新型的首创小分子有机化合物,可恢复TP53突变细胞中的野生型p53功能,从而恢复肿瘤抑制作用[31]。一项2期临床研究将APR-246联合AZA方案用于MDS或AML患者,中位年龄74岁,其中AML患者ORR率为55%,其中,骨髓原始细胞为20%～30%和>30%的 AML患者ORR率分别为55%(CR率为50%)和50%(无CR)[30]。一项评估AZA+VAN+APR-246联合治疗TP53突变 AML 的 1 期临床试验[32]正在进行(NCT04214860),该试验中期数据显示,在30例可评估患者中,CR和CR/CRi的发生率分别为37%和53%,中位缓解持续时间为4个月。APR-246联合其他药物治疗TP53突变的AML患者是一种有效的靶向治疗方式,但对治疗老年AML患者的安全性及疗效仍需进一步研究。

2.5FLT3抑制剂 约30%的新诊断AML患者携带FLT3突变[33],其中,FLT3-ITD 突变和 FLT3-TKD 突变率分别为20%和10%[34]。FLT3-ITD和FLT3-TKD突变后通过激活FLT3激酶活性,导致白血病细胞增殖和存活[35]。米哚妥林(midostaurin)和吉瑞替尼(gilteritinib)为1型抑制剂,对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变均有活性;索拉非尼(sorafenib)和奎扎替尼(quizartinib)为2型抑制剂,仅对FLT3-ITD突变有效[36]。单药sorafenib在R/R AML 患者的 1 期临床试验中的结果显示,5例(10%)达CR/CRi[37]。有研究[38]将sorafenib与“3+7”方案联合用于治疗≥60岁的AML患者,FLT3-ITD突变组1年OS为62%,对照组为30%,两组比较差异有统计学意义(P=0.0001),FLT3-ITD组中位无病生存期(DFS)和OS分别为12.2个月和15.0个月。有研究[39]评估了sorafenib联合AZA治疗初治FLT3-ITD突变型AML老年患者的有效性及安全性,ORR率为78%(26% CR率,44% CRi/CRp和7%部分缓解),CR/CRp/CRi中位持续时间14.5个月,且大多数AE均为1级或2级。该研究提示,AZA联合sorafenib对初治FLT3-ITD突变AML老年患者的疗效及耐受性良好。Dennis等[40]进行了一项对不适合强化化疗的老年AML患者行LDAC联合或不联合quizartinib的随机评估,27例FLT3-ITD突变患者中,quizartinib + LDAC组38%(5/13)达CR/CRi,而单独接受LDAC的患者为0%(0/14),同时quizartinib+LDAC组2年OS也有明显改善,两组中位OS分别为13.7个月和4.2个月。结果提示,LDAC联合quizartinib方案在治疗老年FLT3-ITD AML患者中显示出一定优势。一项3期试验[41]对比了gilteritinib单药治疗或挽救性化疗在复发/难治性FLT3突变的AML患者中的疗效,结果显示,gilteritinib治疗与更长的生存期(中位OS 9.3个月 vs 5.6个月)和更高的CR率(21.1% vs 10.5% )、CRh率(13.0% vs 4.8%)和CRc率(54.3% vs 21.8%)相关。基于这一研究结果,2018年11月,FDA[42]批准单药吉瑞替尼用于治疗合并FLT3突变的复发/难治AML患者。一项旨在比较gilteritinib加+AZA与单独使用AZA在新诊断的FLT3突变老年(65～86岁)AML患者疗效的临床试验[43]表明,接受 AZA 联合gilteritinib治疗的患者CR率有所提高(66.7%),但两组OS比较差异无统计学意义。另一项临床试验(NCT02993523)结果显示, FLT3突变患者可从 VEN/AZA 联合方案中显著获益。因此, HMA和/或VEN联合FLT3抑制剂的二联/三联体疗法有望成为治疗老年AML患者新的治疗方案。最近发表的一项评估midostaurin加强化化疗后再使用异体HCT和单药midostaurin维持治疗对FLT3-ITD阳性AML成人患者疗效的Ⅱ期临床试验[44],结果表明,年轻和老年患者CR+CRi分别为75.8%和77.9%,无事件生存(event-free survival, EFS)状态和2年OS分别为39%和34%,53%和46%,与之前5项AMLSG试验[45-49]的历史对照相比,midostaurin改善了AML患者的EFS,老年患者EFS改善甚至优于年轻患者,提示midostaurin联合强化化疗(包括同种异体-HCT)可安全地用于老年AML患者。

2.6Smoothened蛋白(Smo)抑制剂 Hedgehog (Hh) 信号通路调节胚胎细胞分化和自我更新,通常在成人组织中沉默[50]。异常Hh信号已在多种人类白血病中发现,特别是在白血病干细胞中。Smo蛋白是Hh信号通路中的关键受体,其表达与肿瘤大小、侵袭性、转移和复发相关。Smo抑制剂可抑制癌症形成,减少癌细胞的增殖,触发细胞凋亡并抑制癌症干细胞活性[51]。Glasdegib是美国批准(2018年11月21日)的首个用于AML的Hh信号通路抑制剂,与LDAC联合用于治疗≥75 岁新诊断或不适合使用强化诱导化疗的AML患者。一项2期研究[52]评估了LDAC加/不加Glasdegib在不适合强化诱导化疗的AML患者中的疗效,结果表明,添加Glasdegib可显著提高AML患者缓解率及延长生存期(CR率17.9% vs 2.6%;中位生存期8.3个月 vs 4.3个月)。针对这项研究[53]的事后分析结果显示,接受glasdegib联合LDAC治疗的AML患者与单独使用LDAC比较,有更好的OS(中位:26.1月 vs 12.9月),达CR(12个月生存率:86.7% vs 100%)和未达 CR(12个月生存率:27.3% vs 5.7%)者生存率都有所改善。一项单臂Ⅱ期试验[54]数据结果显示,在接受glasdegib+“3+7”方案治疗未经治疗的AML或MDS患者中,≥55岁CR率为40%,中位OS为14.7个月,与以Ara-C为基础的强化治疗方案比较,接受glasdegib+“3+7”方案治疗的OS似乎好于预期。

3 免疫治疗

3.1吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin,GO) CD33抗原是髓系细胞分化抗原,是一种跨膜蛋白,在90%的AML患者中表达。GO是一种CD33抗体-钙霉素偶联物,与CD33结合后被细胞吸收,并通过切割溶酶体中的双链DNA发挥其作用,引起细胞毒性和细胞凋亡[55]。Sievers等[56]将GO用于治疗>60岁CD33阳性首次复发的AML患者,结果表明,ORR率30%,CR率16%,CRi率14%。一项随机Ⅲ期临床试验[57]对比了GO与最佳支持治疗(best supportive care,BSC)对CD33阳性AML患者的疗效,中位年龄77岁,GO组和对照组中位OS为4.9个月和3.6个月(P=0.005),死亡率为18%和30%,估计1年OS为24.3%和9.7%。与BSC比较,GO单药治疗显著改善了不适合强化化疗老年AML患者的OS。

3.2Magrolimab (抗CD47单克隆抗体) CD47在与巨噬细胞表面的受体信号调节蛋白α(signal-regulatory protein-α, SIRPα)结合时传递抗吞噬细胞信号。CD47-SIRPα相互作用导致下游Src同源-2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(src homology 2 region-containing protein tyrosine phosphatase?, SHP-1和SHP-2)的募集,阻止肌球蛋白-IIA在吞噬突触处的积累,从而抑制巨噬细胞介导的肿瘤吞噬作用[58]。Magrolimab是同类首创的人源化抗CD47抗体,在体外和体内有效诱导巨噬细胞介导的人AML细胞吞噬作用,从而根除白血病细胞[59]。有研究[60-61]发现, AZA可同时上调AML和MDS细胞系中CD47和钙网蛋白的细胞表面表达。正在进行的 Ib 期试验[62]中(NCT03248479),纳入25例不适合大剂量诱导化疗的初治AML患者,Magrolimab联合AZA治疗后ORR率为69%,其中CR或CRi为50%,88%的可评估TP53突变患者获得了客观缓解,提示Magrolimab联合AZA对预后不良和难治性患者有效。一项VEN+AZA+Magroliumab治疗新诊断的老年/不适合强化治疗 AML和R/R AML患者的Ⅰ/Ⅱ期研究[63]结果显示,该联合方案治疗新诊断患者CR/CRi达94%。提示VEN+AZA+Magroliumab方案在老年AML治疗中有良好的安全性及令人鼓舞的CR。

4 造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)已成为AML患者完全缓解后的标准治疗方案,但大部分AML老年患者不具备Allo-HSCT治疗条件,主要是由于其基础条件差、常合并细胞遗传学不良、白血病靶向治疗耐药性更强等高危因素[64-66]。然而,近年来移植程序改进,Allo-HSCT可在经过选择的老年患者中进行。意大利学者[67]回顾性收集了2019年11月至2021年10月接受含苏消安(Treosulfan)的清髓性预处理(myeloablation conditioning regimen, MAC)后进行HLA半相合移植的4例70岁以上患者的数据,该研究结果证实了对70岁以上的AML患者进行半相合Allo-HSCT的可行性,且未发现严重并发症。由此可见,尽管研究人群相对较小,但降低强度的预处理和移植前缓解状态可能与更好的生存率有关。Allo-HSC值得在部分老年AML患者中开展。但老年患者移植后移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD) 的风险、长期免疫抑制引起的感染和生活质量下降也是异体造血干细胞移植需考虑的重要因素,是否能行Allo-HSCT应充分考虑该治疗方案的益处/风险比[68]。

过继的 HLA 不相合的T细胞输注(adoptive T cell infusion),也称“微移植”。2011年,郭梅等[69]首次提出微移植概念,其与传统造血干细胞移植的区别在于:显著提高CR率及改善总存活及无病存活;加速三系血细胞的恢复及降低严重感染;减轻治疗相关的脏器损伤及降低治疗相关死亡率等。2018年,由瑞金医院发起的多中心有关微移植治疗初治老年AML的临床研究[70]结果表明,185例按年龄分为4组,总体CR率为70.2%～79.1%,不同年龄组间CR率比较差异无统计学意义;与仅接受1个疗程或不接受治疗的患者比较,接受2～3个疗程缓解后2年OS更高,复发率更低;但有5例形成了混合嵌合体或完全嵌合体,其中2例(1.1%)发生GVHD。

由于脐带血中的T细胞比成人外周T细胞有更好的抗肿瘤作用[71],瑞金医院创新性地将非血缘脐带血(umbilical cord blood,UCB)用于AML老年患者的治疗。使用UCB有许多优点,与骨髓及动员后外周血比较, 具备获得迅速、来源方便、对供体无任何伤害、对HLA配型要求低、GVHD发生率低且程度轻,而移植物抗白血病(graft-versus-leukemia,GVL)作用不下降等优点, 逐渐成为最理想的干细胞来源[72]。2019年,瑞金医院再次发表了关于低剂量DAC联合中剂量Ara-C,然后输注UCB作为老年AML患者巩固治疗的Ⅱ期单臂研究[73]结果,25例老年患者,中位年龄64岁, 所有患者中位OS和无白血病生存率(leukemia-free survival, LFS)分别为31.9个月和29个月,实际2年OS和LFS分别为68.0%和60.0%。血液学和非血液学毒性为轻至中度,仅有1例因感染可能的急性GVHD而在缓解期死亡。与同时接受常规巩固治疗的患者队列相比,研究组OS和LFS有所改善(P=0.046、P=0.057)。这项试验数据提示,低剂量DAC与低剂量Ara-C联合UCB输注有可能改善老年AML患者的整体结局,也许是老年AML患者治疗更有利的选择。但该研究样本量小,随访时间较短,目前,Ⅲ期临床研究正在进行,以进一步证实相关临床结果(ChiCTR-OPC-15006492)。

5 小结

AML是一种血液系统恶性肿瘤,常见于老年人。随着老年AML患者群体不断增大,迫切需进一步提高老年AML患者的诊治水平,进一步改善这一群体的长期生存率及生活质量。同时,老年患者在诊断时合并症多,体能状态差,不良风险细胞遗传学异常和分子改变的发生率高,所以对老年AML患者的治疗需综合考虑年龄、一般状况、基础合并症等多种因素,完善细胞遗传学、分子生物学等检查,进行详细的疾病分层和个体化治疗。目前,老年AML患者首选治疗方案仍是标准化疗和HSCT。靶向治疗和免疫治疗等药物的研发及“微移植”等新型治疗策略的发展逐渐为老年AML患者带来了新希望。同时,不同药物的有机整合有望进一步提高老年患者缓解率及生存时间。微移植作为新的移植和细胞治疗理念,在国内外已被广泛接受和认可。但目前尚缺乏大型微移植与包括经典造血干细胞移植或中大剂量AZA等的对照研究,以进一步评估老年AML患者的长期生存率差异。在未来,随着临床试验的进一步探索,AML患者,特别是老年患者的诊治水平及预后有望得到提高。