亚高原、高原环境对人体凝血机能和华法林剂量的影响*

代松源,娄云丽,赵怡越,王思博 综述,钱孟佼△ 审校

(1.昆明医科大学,云南 昆明 650000;2.云南省滇南中心医院/红河州第一人民医院 a.病案室 b.心胸外科,云南 蒙自 661100)

海拔升高伴存的低压缺氧影响人体多种功能,凝血与纤溶失衡可造成高原健康居民血液高凝,增加血栓风险;经历创伤或手术的患者因存在低凝状态,增加出血风险。华法林作为心瓣膜置换术后防治血栓事件最有效的口服药物,给药剂量须通过国际标准化比率(international normalized ratio,INR)和凝血酶原时间(prothrombin time,PT)的动态监测来优化。大量研究表明,华法林剂量与基因多态性密切相关,但环境因素(如海拔)对华法林剂量的影响较少研究。笔者复习文献,讨论亚高原、高原环境对人体凝血机能和华法林剂量的影响,现报道如下。

1 相关概念

1.1 亚高原、高原

不同学科对于高原、亚高原的定义截然不同,随着医学、地理学、训练学等学科领域对高原、亚高原进行准确分类,定义得以概括,海拔高度在1000米以上,相对高度500米以上的地区,存在的地势相对平坦或者有一定起伏的广阔地区即高原,根据高度又分为亚高原和高原。训练学中将海拔为500-1800米的高地称为亚高原,将1800米以上的称为高原[1]。亚高原、高原地区由于海拔高,故具有气压低、氧气含量少、高紫外线辐射等特点,在这样的环境下,机体主要通过增加红细胞的代偿方式来解决氧气的需求[2-4]。有大量研究表明,长期居住于这些低氧环境下亚高原、高原地区的人群存在凝血和纤溶的异常,两者之间的不平衡可能会增加患高原疾病的风险,和高原肺水肿、高原肺动脉高压的发生有着密切关系[5.6]。

1.2 人体的凝血机能

机体的血液凝固是由凝血系统、抗凝系统、纤维蛋白溶解系统等共同参与的复杂生理过程。凝血系统的重要功能是形成纤维蛋白凝块以止血并启动血管修复,而抗凝系统主要功能是预防或减缓纤维蛋白凝块在血管内的扩散,纤溶系统也通过分解纤维蛋白凝块来调节凝血。在正常生理条件下,凝血、抗凝和纤溶协同作用以维持微妙的平衡。促凝和抗凝系统之间的紊乱可能导致出血或血栓性疾病,甚至对生命构成威胁[7]。

对于凝血系统:活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)可反映内源性凝血途径以及共同途径中的凝血因子是否异常和血液中是否存在抗凝物质;而PT是外源性凝血系统的一种监测指标。它们的同时延长,提示内源性和外源性凝血途径中各凝血因子均缺乏,出血风险大,是处于低凝状态;而对于纤溶系统:血浆纤溶活性的检测可以通过测定血浆纤维蛋白(原)降解产物、D二聚体(D-Dimer,DD)反映,两者在凝血过程中具有重要的生理意义,可以较为准确的反映凝血和纤溶系统的状态,其指标升高提示机体凝血功增强,机体处于纤溶亢进和高凝状态。

由此可见,倘若凝血系统与纤溶系统的不协调,将可能导致止血栓的提前溶解而有出血的倾向,或者不利于血管的通畅性,加重血栓形成风险或血栓栓塞。

2 高原环境对人体凝血机能的影响

随着对高原、亚高原低压缺氧环境对人体凝血机能影响的研究深入[8-10]。Pichler efti J等[8]将研究对象分为2组,并在高原地区的5个不同海拔进行实验,测定凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、D二聚体和活化蛋白C抵抗(activated protein C resistance,APCR),得出随着海拔的不断升高,尽管PT值和APTT值都有不同程度延长,但同时由于DD和APCR的不断增加,并且占主导作用,使机体处于高凝状态;李丽娟等[9]对从平原地区急进入高原地区后第3、7、15及30d健康青年的PT、APTT、DD等指标进行检测,结果显示:对于进入高原第3d的健康青年,APTT、PT延长,但DD增加,血液总体仍处于高凝状态,随着进入时间的增加,这种高凝状态越发明显。在马会明等[10]的研究中也得出了类似结论。由此可见,高原、亚高原地区低压缺氧的环境的确对人体凝血机能有影响,可以激活凝血级联反应,导致高凝状态并导致血栓形成倾向。其中尽管APTT、PT延长,但通过其他指标如:TT、DD、APCR以及凝血因子等的改变,使健康居民血液总体呈现高凝状态,增加栓塞事件发生的风险。并且,随着海拔的升高,机体高凝状态以及凝血指标都会发生显著变化,亚高原与高原之间还是会存在一定的差异。

2.1 高原环境对特殊个体凝血机能的影响

然而,当高原、亚高原地区人群处于创伤或术后(颅脑创伤、瓣膜置换等)状态,血小板和一些凝血因子会遭到大量的消耗,导致机体处于低凝状态,并且明显增加出血风险[11-13]。袁莉等[11]将处于青海地区胆囊切除术后患高原红细胞增多症的20名患者与血红蛋白正常的58名患者进行对比研究,比较血小板计数以及常规凝血指标,得出:患高原红细胞增多症的患者凝血因子、纤维蛋白原、血小板计数降低,机体处于低凝状态。孙健等[12]通过对比天津和西藏两个地区颅脑创伤患者的凝血机能指标,得出结论:高原地区颅脑损伤的患者因血小板与凝血因子的大量消耗,导致机体处于低凝状态。Sun J等[13]对来自天津的151名颅脑创伤患者和来自西藏的74名颅脑创伤患者进行了凝血机能的研究,监测血小板计数(platelet,PC)、PT、APTT以及DD,得出结论:处于高原地区(西藏)颅脑创伤的患者血小板计数减少,PT、APTT延长,DD减少,患者处于低凝状态。并且,认为在治疗上就不能直接照搬标准疗法,而是要充分考虑到高原创伤后机体血液状态的变化。因此,本文发现,对于高原、亚高原创伤或术后状态的人群,APTT、PT均延长,血小板计数均减少,使机体血液总体处于低凝状态,存在再出血的风险。

因此,在高海拔环境下(亚高原、高原),人体的凝血机能与平原的凝血机能是有差异的,并且高原、亚高原地区健康人群与处于创伤或术后状态人群的血液状态也是截然相反的。尽管都存在APTT、PT的延长,但血液的总体状态不同,前者健康人群血液呈现为高凝状态,而创伤或术后状态的人群血液却为低凝状态,因此在针对性的抗凝治疗时就需要特别注意。

3 华法林的抗凝机制

华法林作为一种香豆素类口服抗凝剂,但其治疗指数较窄且个体差异较大,需根据患者的国际标准化比率和凝血酶原时间监测、动态调整剂量[14-16]。其治疗靶点是竞争性抑制维生素 K 环氧化物还原酶复合 1(Vitamin K epoxide reductase complex 1 gene,VKORC1)亚基,从而使维生素 K 在肝脏中重吸收减少,使依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少,达到抗凝目的。细胞色素 P4502C9 基因(Cytochrome P4502C9,CYP2C9)所编码的蛋白酶,可促进华法林在肝脏中的分解代谢[17]。因此大量研究对CYP2C9 和 VKORC1 代谢相关基因与华法林剂量展开研究,基于临床、人口统计学和药物遗传学等因素,国际上也提出许多针对华法林维持剂量的预测模型公式[18],用来估计患者适宜的抗凝维持剂量,减少华法林抗凝中的出血、栓塞等严重并发症。然而这些预测模型并不适用不同种族间或不同地域的人群[19],部份原因是建立这些预测模型公式的基础人群中,其CYP2C9 、 VKORC1 代谢基因的突变频率、人口遗传学的多态性、生活环境的不同等所导致[20-24],但在这些因素中并未提及与海拔的相关内容。

4 亚高环境对华法林剂量的影响

通过大量检索发现,本文所探讨的非基因因素--海拔(亚高原、高原)对华法林抗凝剂量直接影响的相关文献基本空白,但有文献提及相关内容,如:白银[25]在对心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗研究中提到,宁夏地区机械瓣膜置换术后整体华法林口服剂量为2.37±0.72mg/d。李建新[26]对济宁市第一人民医院行二尖瓣机械瓣置换术患者进行调查,发现患者达到稳定抗凝状态的华法林剂量为2.69±1.02mg/d。宁夏地区平均海拔为1100～1200米,属于亚高原地区,心脏瓣膜置换术后华法林口服剂量为2.37±0.72mg/d,而济宁市平均海拔分别为43.5米和37米,属于平原地区,心脏瓣膜置换术口服华法林剂量为2.7±0.9mg/d,2.69±1.02mg/d。可推断:在平原地区与高原、亚高原地区之间心脏瓣膜置换术后接受抗凝治疗的患者,是存在华法林剂量上的差异的。

同时,以往研究表明:云南省红河哈尼族彝族自治州平均海拔高度为1300-1600m 左右,具有高原、亚高原地区的低气压、缺氧和高紫外线辐射等特点[12,27.28],对当地少数民族心脏瓣膜置换术后患者的研究发现:处于华法林抗凝稳定状态的少数民族患者(无出血、栓塞等并发症),其 INR 值平均为:1.90±0.92,明显低于平原地区汉族人群的2.33±0.4(P=0.001)。进而推测:红河州少数民族接受抗凝治疗,若增加华法林口服剂量、使 INR 值达到平原地区水平,这些人群是否会出现抗凝过量后出血等严重并发症。结合前面高原、亚高原地区对机体凝血功能存在影响的报道分析,可能与高原、亚高原地区创伤及术后人群长期处于低凝状态的特点有关联。

5 展望

上述研究已证明亚高原、高原低压缺氧的环境使健康居民血液总体呈现高凝状态,但手术或创伤应激后人群血液处于低凝的状态,PT、APTT延长,血小板计数(platelet count,PC)减少,更易增加出血的风险,基于这些凝血机能的变化特点。对于这些地区需要接受华法林抗凝治疗的患者而言更应该充分考虑到他们与平原地区患者的不同,而不能按照统一标准或惯性思维来为患者制定抗凝方案。同时上述人群若需长期接受华法林抗凝治疗,其合理的INR及APTT、PT控制范围,是有待后续解决的问题,具有实际的临床意义。

华法林目前仍作为临床上主要的抗凝药物,其治疗剂量因种族和个体间的不同,差异较大,CYP2C9和VKORC1基因的多态性可解释近30%的不同人群中华法林维持剂量的差异情况[29.30]。而高原、亚高原的海拨水平与CYP2C9和VKORC1基因的多态性,在华法林的抗凝过程中,是否存在相关性;海拨水平是否可作为影响华法林抗凝维持剂量的因素之一,纳入华法林稳定剂量预测公式中,对该地区人群的华法林抗凝治疗做精准预测,为患者的抗凝治疗提供更为合理的方案,也是今后研究的一个重点方向。