丹红注射液联合肝素治疗脓毒症并发急性肾损伤的效果

李爱林,袁鼎山*,包玉华,蒋海燕

1.南通大学附属医院急诊内科，南通 226001；2.南通大学附属医院全科医学科，南通 226001

急性肾损伤是脓毒症最主要的并发症之一，其发病原因尚未明确，目前普遍认为其与脓毒症引起的低血流灌注有关，也有研究指出，急性肾损伤的发生可能与脓毒性休克、肉毒素、炎症介质释放及氧自由基损伤有关［1］。临床主要采用抗感染治疗，但长期的抗感染治疗容易引发细菌耐药，从而影响治疗效果。丹红注射液具有疏通脉络、活血化瘀的作用，对机体微循环、血流状态有较好的改善效果。有研究显示，丹红注射液能够改善脓毒症患者的肾功能［2-3］。低分子肝素可改善血流动力学，拮抗血栓形成，多项研究都指出其对脓毒症急性肾损伤患者的肾功能有一定的改善作用［4］。本研究探讨用丹红注射液联合肝素治疗脓毒症并发急性肾损伤的效果。

1 一般资料

选取收治的80 例脓毒症并发急性肾损伤患者作为研究对象。用随机数字表法分为2 组，每组40 例。对照组：男21 例，女19 例；年龄为20～70 岁，平均（54.28±5.87） 岁；急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分为（20.35±2.37） 分；感染包括肺部17例、腹腔15例、肠道5例和胰腺3 例。观察组：男22 例，女18 例；年龄为21～73 岁，平均（53.94±6.05） 岁，APACHE Ⅱ评分为（21.03±2.13） 分，感染包括肺部14 例、腹腔12 例、肠道9 例和胰腺5 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：符合脓毒症及急性肾损伤诊断标准［5］；年龄为18～75 岁。

排除标准：持续性无尿者；脑畸形者；严重脑外伤者；消化道出血者；凝血功能紊乱者；近期使用过肾毒性药物或接受过造影剂检查者；已进展为慢性肾衰竭者，或已接受透析治疗者；合并恶性肿瘤者；治疗依从性差者；处于哺乳期或妊娠期者。

本研究经医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

2 方法

2.1 治疗方法

2 组患者均接受常规治疗，包括抗感染、补液、营养支持及辅助呼吸等对症治疗措施。在常规治疗的基础上，对照组加用低分子肝素（规格为0.5 mL∶5 000 AXa 单位，深圳赛保尔生物药业有限公司），剂量为0.4 mL，皮下注射，每日1 次，持续用药7 d。

观察组在对照组治疗的基础上，加用丹红注射液（山东丹红制药有限公司），将50 g·L-1葡萄糖注射液250 mL 与丹红注射液20 mL 混合均匀后，静脉滴注，每日1 次，持续用药7 d。

2.2 观察指标

治疗前后，测定并比较2 组患者的生命指标，包括体温、心率、呼吸频率、APACHE Ⅱ评分。

治疗前后，采集2 组患者的空腹静脉血，离心后保留血清，测定炎症指标、肾功能指标、凝血功能指标及血清高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）和可溶性髓样细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）的水平。炎症指标包括血清白细胞介素-6（interleutin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反应蛋白（Creactive protein，CRP）、降钙素原（procallcitonin，PCT）；肾功能指标包括血肌酐（screatinine，Scr）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），用AU5800 型全自动生化分析仪进行检测。凝血功能指标包括纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）及D-二聚体（D-dimer，D-D），用全自动血凝分析仪进行检测。用酶联免疫吸附试验检测HMGB1 和sTREM-1 的水平。

记录2 组治疗后的机械通气时间、ICU 住院时间及存活情况。

观察2 组患者用药期间不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件对数据进行处理。计数资料用“%”表示，数据比较用χ2检验，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，数据比较用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 生命指标的比较

治疗前，2 组各项生命指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组各项生命指标均得到明显改善，且观察组的体温、心率、呼吸频率及APACHEⅡ评分均明显低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组体温、心率、呼吸频率、APACHE Ⅱ评分的比较（n=40，±s）Tab.1 Comparison of body temperature，heart rate，respiratory rate and APACHE Ⅱ score between the 2 groups （n=40，±s）

表1 2 组体温、心率、呼吸频率、APACHE Ⅱ评分的比较（n=40，±s）Tab.1 Comparison of body temperature，heart rate，respiratory rate and APACHE Ⅱ score between the 2 groups （n=40，±s）

项目观察组对照组t P体温/℃治疗前38.90±0.42 38.75±0.31 1.817＞0.05治疗后36.81±0.48 37.45±0.33 6.949＜0.05心率/（次·min-1）治疗前115.21±9.84 114.25±10.31 0.426＞0.05治疗后69.02±8.21 91.54±7.65 12.692＜0.05呼吸频率/（次·min-1）治疗前25.36±0.82 25.44±0.76 0.453＞0.05治疗后15.06±1.62 15.75±0.92 2.342＜0.05 APACHE Ⅱ评分/分治疗前20.35±2.37 21.03±2.13 1.350＞0.05治疗后9.36±0.35 15.62±1.30 29.408＜0.05

3.2 炎症指标的比较

治疗前，2 组各项炎症指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组的各项炎症指标均明显降低，且观察组的IL-6、TNF-α、CRP 和PCT 均显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组炎症指标的比较（n=40，±s）Tab.2 Comparison of inflammatory indexes between the 2 groups （n=40，±s）

表2 2 组炎症指标的比较（n=40，±s）Tab.2 Comparison of inflammatory indexes between the 2 groups （n=40，±s）

项目观察组对照组t P IL-6/（pg·mL-1）治疗前102.85±11.27 98.54±10.30 1.785＞0.05治疗后32.69±2.58 58.60±3.65 36.662＜0.05 TNF-α/（ng·L-1）治疗前810.87±53.24 814.70±49.12 0.334＞0.05治疗后199.42±18.36 402.69±24.57 41.914＜0.05 CRP/（mg·L-1）治疗前126.89±15.64 130.21±19.73 0.834＞0.05治疗后26.35±2.76 78.67±2.89 82.804＜0.05 PCT/（ng·mL-1）治疗前22.37±1.80 23.01±2.87 1.195＞0.05治疗后2.96±0.65 5.07±0.31 18.531＜0.05

3.3 肾功能指标的比较

与治疗前比较，治疗后2 组的肾功能指标均明显改善，且观察组治疗后的Scr、CysC 及BUN 均显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组肾功能指标的比较（n=40，±s）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （n=40，±s）

表3 2 组肾功能指标的比较（n=40，±s）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （n=40，±s）

项目观察组对照组tP Scr/（μmol·L-1）治疗前195.25±17.86 196.17±18.57 0.226＞0.05治疗后60.38±7.42 125.87±11.34 30.564＜0.05 CysC/（mg·dL-1）治疗前2.85±0.85 2.74±0.91 0.559＞0.05治疗后1.52±0.36 2.12±0.59 5.490＜0.05 BUN/（mmol·L-1）治疗前17.23±1.32 16.85±1.54 1.185＞0.05治疗后4.25±0.36 8.12±0.57 36.306＜0.05

3.4 凝血功能指标的比较

治疗前，2 组的各项凝血功能指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组的FIB 和D-D 水平均较治疗前显著降低（P＜0.05），PT 较治疗前显著提高（P＜0.05），且观察组的FIB 及D-D 水平显著低于对照组（P＜0.05），PT 显著高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组凝血功能指标的比较（n=40，±s）Tab.4 Comparison of coagulation function indexes between the 2 groups （n=40，±s）

表4 2 组凝血功能指标的比较（n=40，±s）Tab.4 Comparison of coagulation function indexes between the 2 groups （n=40，±s）

项目观察组对照组tP FIB/（g·L-1）治疗前3.72±0.97 3.80±0.85 0.392＞0.05治疗后1.41±0.54 1.72±0.74 2.140＜0.05 PT/s治疗前14.58±2.76 14.72±2.95 0.219＞0.05治疗后18.20±3.14 15.86±2.39 3.750＜0.05 D-D/（mg·L-1）治疗前2.14±0.43 2.09±0.36 0.564＞0.05治疗后0.65±0.24 0.78±0.31 2.097＜0.05

3.5 HMGB1、sTREM-1 水平的比较

治疗前，2 组的血清HMGB1、sTREM-1 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组的HMGB1、sTREM-1 水平较治疗前均明显降低，且观察组的降幅更大，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 2 组血清HMGB1、sTREM-1 水平的比较 （n=40，±s）Tab.5 Comparison of serum HMGB1 and sTREM-1 levels between the 2 groups （n=40，±s）

表5 2 组血清HMGB1、sTREM-1 水平的比较 （n=40，±s）Tab.5 Comparison of serum HMGB1 and sTREM-1 levels between the 2 groups （n=40，±s）

项目观察组对照组tP HMGB1/（μg·L-1）治疗前31.54±7.26 32.08±8.75 0.300＞0.05治疗后25.47±7.21 28.65±6.33 2.096＜0.05 sTREM-1/（pg·mL-1）治疗前52.78±9.12 53.95±7.24 0.635＞0.05治疗后30.48±1.54 37.57±2.69 14.467＜0.05

3.6 机械通气时间、ICU 住院时间及存活情况的比较

与对照组比较，观察组的机械通气时间及ICU 住院时间明显更短，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。2 组的存活率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 2 组机械通气时间、ICU 住院时间及存活情况的比较（n=40，±s）Tab.6 Comparison of mechanical ventilation time，ICU hospitalization time and survival rate between the 2 groups（n=40，±s）

表6 2 组机械通气时间、ICU 住院时间及存活情况的比较（n=40，±s）Tab.6 Comparison of mechanical ventilation time，ICU hospitalization time and survival rate between the 2 groups（n=40，±s）

项目观察组对照组t/χ2 P机械通气时间/d 9.82±3.18 14.45±5.76 5.451＜0.05 ICU 住院时间/d 10.27±4.67 16.33±6.24 4.917＜0.05存活/例（%）33（82.50）29（72.50）1.147＞0.05

3.7 不良反应发生情况的比较

用药期间，观察组除有1 例发生颜面潮红变态反应外，症状轻微，未做处理自行缓解。其余患者均未发生明显不良反应。

4 讨论

对于脓毒症致急性肾损伤的发病机制，临床普遍认为与低血流灌注和炎性介质释放有关。

脓毒症造成肾血流减少，肾灌注不足导致肾小球滤过率功能受损，缺氧、缺血还可进一步造成肾小管坏死，进而引起肾损伤。炎性细胞介质不仅会直接作用于肾实质细胞引起损伤，还可引起血管收缩、痉挛及微血栓形成，从而加重肾灌注不足，使肾损伤加重［6］。

低分子肝素是将普通肝素裂解制成的一种小相对分子量肝素，其能持续、迅速地发挥抗血栓形成作用，是临床用于治疗静脉血栓、预防血液凝结、抑制术后血栓形成的常用药物。相关研究还指出［7］，低分子肝素可抑制促炎细胞因子的活性，具有一定的抗炎作用。有学者在脓毒症致急性肾损伤的临床治疗中引入低分子肝素，结果发现患者的凝血功能及肾功能均得到了有效改善［8］。本研究中，对照组患者在接受常规对症治疗的基础上应用低分子肝素治疗，结果显示，治疗后患者的各项凝血功能指标、炎症指标、肾功能指标均得到了明显改善，这与上述研究结论一致，证实了低分子肝素用于治疗脓毒症所致急性肾损伤的有效性，表明低分子肝素可通过抗血栓形成、改善血流动力学来改善肾血流灌注，从而减轻肾损伤［9］。

丹红注射液具有抑制血小板聚集、防止血栓形成、促进纤溶系统活性、调节血脂等作用。丹红注射液既往主要用于瘀血型肺心病及冠心病的治疗，临床实践证实了其具有良好的抗氧自由基及改善微循环的作用［10］。本研究用低分子肝素联合丹红注射液治疗脓毒症合并急性肾损伤，结果显示，治疗后观察组的炎症指标、凝血功能指标、肾功能指标及各项生命指标均得到了显著改善，并且改善效果均优于对照组，表明加用丹红注射液有效提高了抗炎、抗凝血及保护肾功能的效果，这与相关报道［11］的部分结论相符。

有研究显示［12］，肝损伤与一些新型的血清标志物有着密切关联，通过测定这些血清标志物的水平可为肝损伤的诊断及预后评估提供依据。HMGB1为高度保守的核蛋白，其在人体中的分布十分广泛，发挥稳定核酸结构、调节转录等作用。一方面，在机体受到损伤或发生感染时，活化的免疫细胞会释放大量的HMGB1 进入细胞外环境，其通过结合相关受体可引起继发性炎症反应，进而造成组织损伤。另一方面，HMGB1 还能促进IL-6、TNF-α等炎症因子的表达，加剧炎症反应，进一步加重脓毒症的进展及器官损伤［13］。研究显示［14］，HMGB1 还具有调控线粒体生物合成过程的作用，其能诱导线粒体功能损伤，在热射病相关急性肾损伤的发生和发展过程中发挥重要作用。本研究结果显示，2 组治疗后的HMGB1水平均下降，但是观察组的HMGB1 水平明显更低。这与黄杨等［15］的研究结果一致，表明丹红注射液可通过降低脓毒症致急性肾损伤患者的HMGB1 水平来保护线粒体的结构和功能，降低氧化应激水平，从而抑制肾组织的坏死，发挥改善肾功能的作用。TREM-1 是新发现的一种脓毒症生物标志物，其是免疫反应的桥梁，是炎症通路的上游分子，其在肾损伤发生时可能在肾脏局部内皮或上皮呈高表达，表达水平随病情的变化而变化，由于TREM-1 需要用流式细胞学技术才能进行检测，故临床通常对可溶形式的sTREM-1 进行检测。 相关报道指出，sTREM-1 在脓毒症患者血清中的表达上调，另有研究对sTREM-1 用于预测脓毒症相关肾损伤的作用进行了描述［16-17］。另有研究显示［18］，重症急性胰腺炎患者的血清sTREM-1 表达明显升高，认为sTREM-1 可作为脓毒症相关急性肾损伤的早期诊断标志物。本研究结果显示，患者治疗后的sTREM-1 水平明显降低，并且观察组的降幅更大，表明丹红注射液能够有效调节脓毒症患者的免疫系统，改善炎症反应。作用机制可能为：丹红注射液可抑制氧化酶的活性及血管内皮细胞氧自由基的生成过程，抑制内皮细胞凋亡，内皮细胞释放的一氧化氮增多，从而减轻炎症反应。此外，丹红注射液还可激活内皮网状系统，增强免疫系统活性，提高机体对内毒素的清除能力，抑制炎症反应，减轻由炎性递质导致的免疫炎症损伤［19］。本研究结果还显示，观察组的机械通气时间及ICU 住院时间明显缩短，但患者的存活率未显著高于对照组，表明丹红注射液联合低分子肝素有利于改善患者的凝血功能以及肾血流灌注情况。原因可能是：丹红注射液能抑制血小板聚集，提高纤溶系统活性，并可以调节血脂、抗氧自由基等，从而能够减轻炎症反应程度，进一步改善肾损伤，从而缩短患者ICU 住院时间及机械通气时间［20］。丹红注射液与低分子肝素联用对患者存活率的改善效果不显著，可能与本研究纳入的样本量较小有关。

综上所述，丹红注射液联合肝素治疗脓毒症并发急性肾损伤是通过抑制sTREM-1 和HMGB1 的表达、减轻炎症反应、改善凝血功能、增加肾灌注来减轻肾组织损伤的，对治疗脓毒症并发急性肾损伤有积极作用。