芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗射血分数中间值心力衰竭的效果

郭秀芳,张红威,尚晓峰,金爱莲

1.商丘市第一人民医院VIP 病房，商丘 476000；2.商丘市第一人民医院心内科，商丘 476000

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种心血管疾病的终末阶段，CHF 通常分为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%的射血分数下降心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HfrEF）与≥50%的射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HfpEF），欧洲心脏病学会将LVEF 为41%～49%的心力衰竭称为射血分数中间值心力衰竭（heart failure with midrange ejection fraction， HfmrEF）［1-2］。部分HfmrEF 患者会转变为HfrEF 或HfpER，其中转变为HfrEF 的患者预后较差［3］。伊伐布雷定可有效降低心率，但长期服用存在不良反应，且治疗效果存在剂量依赖［4］。芪苈强心胶囊可有效抑制心室重构，利尿强心［5］。本研究使用芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗HfmrEF，观察患者的影像学变化及其对患者心功能、肾功能和生活质量的影响，为临床制订合理的HfmrEF 治疗方案和改善患者预后提供参考。

1 一般资料

选择接受常规抗心力衰竭治疗的98 例HfmrEF患者，将口服芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定进行治疗的50 例患者作为联合组、口服伊伐布雷定的48 例患者作为伊伐布雷定组。2 组患者性别、平均年龄、平均病程、平均收缩压、平均舒张压和心功能分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 2 组一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups

纳入标准：①临床诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》［6］中CHF 的临床诊断标准；②LVEF 为41%～49%；③纽约心脏协会心功能分级Ⅱ～Ⅲ级［7］；④静息心率≥70 次·min-1；⑤具有正常的沟通、交流能力；⑥签署知情同意书。

排除标准：①有精神疾病史者；②对研究药物芪苈强心胶囊与伊伐布雷定存在不良反应者；③伴有严重肝、肾功能障碍者；④合并夹层动脉瘤、大动脉瘤者；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥伴有严重急、慢性感染者；⑦临床资料不全者。

所有研究经医院伦理委员会批准，整体程序符合《赫尔辛基宣言》。

2 方法

2.1 治疗方法

2 组患者均给予常规治疗，包括口服呋塞米片（规格为20 mg，北京福元药业股份有限公司），每次20～40 mg，每日1 次；口服培哚普利片（规格为4 mg，法国施维雅制药有限公司），每次4～8 mg，每日1 次；口服琥珀酸美托洛尔缓释片（规格为47.5 mg，瑞典阿斯利康制药公司），每次23.75～47.50 mg，每日1 次；口服螺内酯（规格为20 mg，广州康和药业有限公司），每次20 mg，每日1 次。向患者宣讲疾病相关知识，缓解患者因疾病引发的恐惧、焦虑心理，针对患者自身的心理问题，采取安慰、疏导的方法缓解不良情绪，鼓励患者配合治疗，忌烟、酒，改善饮食与运动习惯，保持乐观的心态。伊伐布雷定组患者在常规治疗的基础上口服盐酸伊伐布雷定片（规格为5 mg，法国施维雅制药有限公司），每次5 mg，每日2 次，分别于早、晚进餐时服用。联合组在伊伐布雷定组治疗的基础上口服芪苈强心胶囊（规格为0.3 g，石家庄以岭药业股份有限公司），每日3 次，每次4 粒。2 组患者均连续治疗3 个月。

2.2 观察指标

所有患者在治疗前与治疗3 个月时门诊复诊，完成下列项目的检查。

超声心动图检查：应用Philips iE33 超声诊断仪，采用常规声窗对LVEF、左室收缩末内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）和左房内径（left atrial diameter，LAD）等数据进行检测。

心、肾功能及实验室指标：采集2 组患者治疗前及治疗3 个月后空腹状态下的外周静脉血4 mL，以3 000 r·min-1离心10 min，分离血清，用酶联免疫试剂盒（上海晶抗生物工程有限公司）检测血浆N 末端脑钠肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）、可溶性人基质裂解素2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）和血清半乳糖凝集素（galectin 3，Gal-3）水平；用全自动生化分析仪（日立有限公司）检测血肌酐（serum creatinine，Scr）水平；用化学免疫发光法检测外周血Ⅲ型前胶原氨基端肽（procollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢNP）水平。

血浆神经内分泌激素：采集2 组患者治疗前及治疗3 个月后空腹状态下外周静脉血3 mL，以3 000 r·min-1离心15 min，分离血清，抗凝后用放射免疫诊断试剂盒（北方生物技术研究所）检测血浆中醛固酮（aldosterone，ALD）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）的水平。

生活质量：用36 条目简明健康状况调查问卷（short form 36 health survey questionnaire，SF-36）［8］从生理功能、心理功能、社会功能和物质生活4 个维度进行评分，分数越高表示生活质量越高。

2.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件对数据进行分析。计数资料（性别、心功能分级）的组间比较用χ2检验，计量数据资料（超声心动图指标、心肾功能相关实验室指标及血浆神经内分泌激素水平）进行正态及方差齐性检验，满足要求的数据用（±s）表示，组间比较行t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 超声心动图指标的比较

治疗后，2 组患者的LVEF 升高，LVESD、LAD均减小，且联合组的LVEF 高于伊伐布雷定组，LVESD、LAD 均小于伊伐布雷定组（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组超声心动图指标的比较 （±s）Tab.2 Comparison of echocardiographic indicators between the 2 groups （±s）

表2 2 组超声心动图指标的比较 （±s）Tab.2 Comparison of echocardiographic indicators between the 2 groups （±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

项目伊伐布雷定组联合组tP例数48 50 LVEF治疗前46.31%±1.02%46.19%±1.14%0.548 0.584治疗后52.23%±2.38%a 53.16%±1.89%a 2.146 0.034 LVESD/mm治疗前53.75±2.16 53.68±2.33 0.154 0.878治疗后50.27±1.75a 49.59±1.28a 2.201 0.030 LAD/mm治疗前41.23±2.71 40.98±2.54 0.571 0.638治疗后36.78±1.73a 35.92±1.94a 2.312 0.022

3.2 心、肾功能指标的比较

治疗后，2 组患者NT-proBNP 的水平均降低，Scr 水平均升高，且联合组NT-proBNP 的水平低于伊伐布雷定组（P＜0.05）。治疗后，2 组患者的Scr 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2 组患者心、肾功能指标的比较 （±s）Tab.3 Comparison of cardio-renal function indicators between the 2 groups （±s）

表3 2 组患者心、肾功能指标的比较 （±s）Tab.3 Comparison of cardio-renal function indicators between the 2 groups （±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

项目伊伐布雷定组联合组tP例数48 50 NT-proBNP/（pg·mL-1）治疗前2713.15±112.34 2726.71±154.48 0.495 0.623治疗后367.94±49.34a 318.71±31.15a 5.931＜0.010 Scr/（μmol·L-1）治疗前76.08±5.24 75.89±5.03 0.183 0.855治疗后84.38±6.35a 85.01±6.42a 0.488 0.626

3.3 实验室指标的比较

治疗后，2 组患者Gal-3、sST2 和PⅢNP 的水平均下降，且联合组患者Gal-3、sST2 和PⅢNP 的水平均低于伊伐布雷定组（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组实验室指标的比较 （±s）Tab.4 Comparison of laboratory indicators between the 2 groups （±s）

表4 2 组实验室指标的比较 （±s）Tab.4 Comparison of laboratory indicators between the 2 groups （±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

项目伊伐布雷定组联合组tP例数48 50 Gal-3/（ng·mL-1）治疗前10.97±3.02 11.02±2.88 0.084 0.933治疗后8.14±1.35a 6.06±1.19a 8.100＜0.010 sST2/（pg·mL-1）治疗前71.16±18.46 69.91±17.19 0.347 0.729治疗后50.33±10.48a 39.15±7.56a 6.075＜0.010 PⅢNP/（ng·mL-1）治疗前59.14±7.53 60.71±6.85 1.080 0.283治疗后34.18±4.81a 30.19±2.25a 5.294＜0.010

3.4 血浆神经内分泌激素的比较

治疗后，2 组患者ALD、NE 和AngⅡ的水平均下降，且联合组患者ALD、NE 和AngⅡ水平均低于伊伐布雷定组（P＜0.05）。见表5。

表5 2 组患者血浆神经内分泌激素的比较 （±s）Tab.5 Comparison of plasma neuroendocrine hormones between the 2 groups （±s）

表5 2 组患者血浆神经内分泌激素的比较 （±s）Tab.5 Comparison of plasma neuroendocrine hormones between the 2 groups （±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

项目伊伐布雷定组联合组tP例数48 50 ALD/（ng·L-1）治疗前304.16±26.14 302.41±25.81 0.333 0.740治疗后274.33±12.72a 241.82±10.38a 13.887＜0.010 NE/（pmol·L-1）治疗前2 318.45±272.15 2 309.78±268.75 0.159 0.874治疗后1 916.81±146.43a 1 514.28±185.33a 11.898＜0.010 AngⅡ/（ng·L-1）治疗前120.71±7.61 121.15±8.13 0.276 0.783治疗后109.12±4.88a 95.13±3.87a 15.758＜0.010

3.5 生活质量的比较

治疗后，2 组患者生理功能、心理功能、社会功能和物质生活维度的评分均升高，且联合组患者生理功能、心理功能、社会功能和物质生活维度的评分均高于伊伐布雷定组（P＜0.05）。见表6。

表6 2 组生活质量的比较 （±s）Tab.6 Comparison of quality of life of patients between the 2 groups （±s）

表6 2 组生活质量的比较 （±s）Tab.6 Comparison of quality of life of patients between the 2 groups （±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

项目伊伐布雷定组联合组tP例数48 50评分/分生理功能治疗前31.25±3.11 30.94±3.07 0.497 0.621治疗后38.43±2.51a 50.87±2.48a 24.677＜0.010心理功能治疗前31.72±3.16 32.00±2.79 0.465 0.643治疗后39.24±2.74a 46.72±3.03a 12.801＜0.010社会功能治疗前51.71±2.41 52.02±2.37 0.642 0.522治疗后59.75±2.82a 62.09±2.17a 4.615＜0.010物质生活治疗前67.31±4.08 66.89±3.94 0.523 0.602治疗后75.12±2.45a 81.76±2.76a 12.576＜0.010

4 讨论

对于HfmrEF 患者，降低心率与抑制心室重构是主要治疗目的。伊伐布雷定是首个窦房结If 电流选择性特异性抑制剂，具有降低静息状态与运动时的心率、抗炎、抗氧化应激、抑制粥样硬化斑块形成等作用，不良反应较少，不会对血压、心室收缩和传导系统产生不良影响，能有效改善心功能，缓解心力衰竭等症状［9］。HfmrEF 患者较心力衰竭伴保留射血分数患者的左室收缩和舒张功能更差，有研究表明，伊伐布雷定可在治疗早期改善患者的症状，但其仅特异性地对窦房结起作用，对心房、心室和心肌收缩性无明显作用［10］。芪苈强心胶囊的主要由黄芪、附子、人参、丹参、葶苈子、泽泻、桂枝和陈皮等中药制成，具有利水消肿、强心活络的功效，其中附子、人参有抑制心肌纤维化、改善心肌收缩与舒张功能的作用，可有效改善心力衰竭的相关症状［11］。

本研究中，2 组患者治疗后LVEF 升高、LVESD和LAD 均减小，且治疗后联合组患者的LVEF 高于伊伐布雷定组，LVESD 和LAD 均小于伊伐布雷定组，表明芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定可有效改善患者的心功能。究其原因可能为：芪苈强心胶囊中黄芪益气补虚，红花活血通经，人参补脾益肺，丹参治心烦失眠，诸药共用可益气温阳、通络止痛、活血强心，且人参具有正性肌力的作用，可抑制室间壁与心室壁增厚，从细胞水平改善心肌代谢，对改善衰竭心脏的收缩能力及射血功能效果显著［12］。本研究结果显示，治疗后联合组患者NT-proBNP 的水平低于伊伐布雷定组，2 组Scr 的水平均在正常范围内，表明联合用药可改善患者的心功能，且对肾功能无明显影响。HfmrEF 患者因心肌缺氧、缺血，心室分泌的前脑钠肽原在酶的作用下分解为NT-proBNP，而芪苈强心胶囊中的人参与附子合用可代谢脑啡肽酶抑制剂，减少前脑纳肽原的降解，从而降低NTproBNP 的水平［13］。NT-proBNP 水平能作为评估心力衰竭预后的指标，与心力衰竭的程度呈正相关［14］，故本研究中联合用药组患者NT-proBNP 水平的降幅更大，表明其心力衰竭症状的改善更加明显。芪苈强心胶囊中的泽泻归肾经，有利水渗湿的作用，玉竹有润燥补肾阴的作用，用药后可减轻患者肾小球损伤，保护肾脏弹性，降低多种利尿剂对肾功能的损伤［15］。

本研究中联合组患者治疗后ALD、NE 和AngⅡ水平均低于伊伐布雷定组，表明联合用药患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统的功能明显低于单纯用伊伐布雷定治疗的患者。芪苈强心胶囊可通过抑制环磷酸鸟苷-蛋白激酶G1、晚期糖基化终产物与其受体等多个信号通路而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活，降低AngⅡ和ALD 的水平，缓解由AngⅡ诱导的心肌细胞间质炎症反应，故对HfmrEF患者有显著治疗作用［16］。

Gal-3 是一种可溶性的半乳糖苷结合蛋白凝集素，其与细胞表面的聚糖结合后可促进组织纤维化，诱导炎症反应；sST2 是一种诱骗受体，通过干扰完整长度的基质裂解素与白细胞介素33 结合致使心肌纤维化、心室功能受损，其水平可反映长期的慢性心肌纤维化的程度；PⅢNP 反映心肌胶原水平，是评估纤维化程度的指标之一［17］。本研究中联合组患者治疗后Gal-3、sST2 和PⅢNP 水平均低于伊伐布雷定组，表明芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗可有效改善心肌纤维化。芪苈强心胶囊中的人参与附子合用可抑制心肌纤维化，改善患者纤溶系统功能，NTproBNP 水平降低后，心肌收缩能力得到改善，且附子具有抗炎的功效，故患者心肌纤维化程度及炎症反应降低，使得Gal-3、sST2 和PⅢNP 的水平随之降低［18］。本研究中联合组患者治疗后生理功能、心理功能、社会功能和物质生活维度的评分均高于伊伐布雷定组，表明芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗可有效提高患者的生活质量。陈有志［19］研究也发现，芪苈强心胶囊具有作用时间长、不良反应小等优点，将其与西药联合应用于心血管疾病患者的治疗，对患者临床症状及心功能的改善更为明显，在提高患者远期生活质量方面更具优势。

综上所述，芪苈强心胶囊联合伊伐布雷定治疗可有效增加患者的心脏供血，有助于改善心、肾功能，降低Gal-3、sST2和PⅢNP 水平，提高患者的生活质量。