复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病患者肾间质纤维化的疗效

王 炯,谭利平,刘 璐,胡丽君,龙 青*,张 鹏

1.恩施土家族苗族自治州中心医院血液透析中心，恩施 445000；2.武汉市武昌医院肾内科，武汉 430063

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的主要慢性并发症之一。在导致终末期肾病的各种原因中，DKD 居第2 位［1］。肾小球硬化属于DKD 常见病理变化，亦为T2DM 全身微血管病变的主要肾脏表现［2］。DKD 患者普遍处于微炎症状态，其多种炎症因子的水平均呈升高的趋势，包括超敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）等［3-4］。羟苯磺酸钙可以保护人体微血管，提高肾脏微循环功能，为治疗DKD 微血管病变的主要药物。羟苯磺酸钙能有效延缓DKD 患者肾损伤的进展［5］。复方α酮酸属于氨基酸复合制剂，可以结合人体内非必需氨基酸中的氮，转化为氨基酸，从而发挥降低尿素等毒性产物水平的作用。复方α-酮酸为DKD 常用辅助治疗药物，在减轻肾功能损伤方面具有积极作用［6］。本文探究复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙对DKD 患者肾间质纤维化、hs-CRP 及SAA 的影响。

1 一般资料

选取恩施土家族苗族自治州中心医院收治的94例DKD 患者，用随机数字表法分为2 组，每组47 例。观察组：男25 例，女22 例；年龄为35～70 岁，平均（57.29±8.26） 岁；体质量指数（body mass index，BMI）为（23.67±2.38） kg·m-2；糖尿病病程为3～24年，平均（7.52±1.23）年；Megensen 分期，Ⅲ期31例，Ⅳ期16 例。对照组：男27 例，女20 例，患者年龄为34～72岁，平均（56.08±8.13） 岁；BMI为（23.89±2.41） kg·m-2；糖尿病病程为5～22年，平均（7.38±1.20）年；Megensen 分期，Ⅲ期34 例，Ⅳ期13 例。2 组性别构成、年龄、BMI、糖尿病病程及Megensen分期等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均签署研究知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》。

纳入标准：①符合DKD 诊断标准［7］；②年龄＞18 岁；③精神、意识正常。

排除标准：①近3 个月内有DKD 药物治疗史者；②对研究药物过敏者；③合并血液系统疾病、急慢性感染或者自身免疫疾病等；④合并其他肾病者；⑤患恶性肿瘤者；⑥处于妊娠或哺乳期的女性。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均接受常规治疗与干预，包括给予优质低蛋白饮食、进行适量运动、常规健康教育、纠正电解质紊乱、降压及降糖等。对照组服用羟苯磺酸钙（规格为500 mg，南京长澳制药有限公司），每日3 次，每次500 mg。观察组在对照组治疗的基础上联合应用复方α-酮酸（规格为0.63 g，北京费森尤斯卡比医药有限公司），每日3 次，每次5 片。患者均连续用药3 个月。

2.2 观察指标

治疗前后，用BK-600 型全自动生化分析仪（博科医疗器械有限公司）检测餐后2 h 血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2 hPG）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）及血肌酐（serum creatinine，Scr）；按照CKDEPI公式计算肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）；用免疫比浊法检测尿白蛋白浓度，计算24 h 尿白蛋白排泄率（urine albumin excretion rate，UAER）。UAER=尿白蛋白浓度×24 h 尿量；用美国Bio Tek EL×800 型全自动酶标仪检测血清转化生长因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、hs-CRP 及SAA 水平。记录治疗期间不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 对数据进行处理。计数资料以“例（%）”表示，组间比较用χ2检验；计量资料用（±s）表示，比较用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 血糖的比较

治疗前，2 组2 hPG 和FPG 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组的2 hPG 和FPG 水平明显低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组血糖的比较 （n=47，±s）Tab.1 Comparison of blood glucose between the 2 groups （n=47，±s）

表1 2 组血糖的比较 （n=47，±s）Tab.1 Comparison of blood glucose between the 2 groups （n=47，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

项目观察组对照组tP 2 hPG/（mmol·L-1）治疗前15.48±2.03 15.89±2.12 0.958 0.341治疗后8.04±1.26*9.53±1.38*5.466＜0.001 FPG/（mmol·L-1）治疗前10.52±1.64 10.71±1.75 0.543 0.588治疗后6.20±0.83*7.94±0.96*9.400＜0.001

3.2 肾间质纤维化指标的比较

治疗前，2 组肾间质纤维化指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组的TGF-β1、VEGF 及Hcy 水平明显低于对照组（P＜0.05），HGF水平明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组肾间质纤维化指标的比较 （n=47，±s）Tab.2 Comparison of renal interstitial fibrosis indicators between the 2 groups （n=47，±s）

表2 2 组肾间质纤维化指标的比较 （n=47，±s）Tab.2 Comparison of renal interstitial fibrosis indicators between the 2 groups （n=47，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

项目观察组对照组t P HGF/（ng·L-1）治疗前143.25±20.69 145.03±21.78 0.406 0.686治疗后178.64±25.46*163.37±23.75*3.007 0.003 TGF-β1/（ng·L-1）治疗前30.45±5.03 29.38±4.92 1.043 0.300治疗后15.23±2.46*19.84±2.85*8.395＜0.001 VEGF/（ng·L-1）治疗前425.06±51.28 423.59±53.84 0.136 0.893治疗后351.73±42.37*371.45±46.03*2.161 0.033 Hcy/（μmol·L-1）治疗前198.43±27.36 195.08±29.43 0.572 0.569治疗后162.84±23.65*178.63±25.01*3.145 0.002

3.3 hs-CRP、SAA 水平的比较

治疗前，2 组血清hs-CRP 和SAA 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组hs-CRP 和SAA 的水平均明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组hs-CRP、SAA 的比较 （n=47，±s）Tab.3 Comparison of hs-CRP and SAA between the 2 groups （n=47，±s）

表3 2 组hs-CRP、SAA 的比较 （n=47，±s）Tab.3 Comparison of hs-CRP and SAA between the 2 groups （n=47，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

项目观察组对照组t P hs-CRP/（mg·L-1）治疗前11.25±1.83 10.87±1.72 1.037 0.302治疗后6.18±1.05*7.45±1.26*5.308＜0.001 SAA/（μg·L-1）治疗前16.28±2.47 16.09±2.43 0.376 0.708治疗后9.42±1.61*12.15±1.82*7.702＜0.001

3.4 肾功能指标的比较

治疗前，2 组肾功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组Scr、BUN 及UAER均明显低于对照组（P＜0.05），GFR 明显高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组肾功能指标的比较 （n=47，±s）Tab.4 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （n=47，±s）

表4 2 组肾功能指标的比较 （n=47，±s）Tab.4 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （n=47，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

项目观察组对照组tP Scr/（μmol·L-1）治疗前321.67±40.53 319.24±38.76 0.297 0.767治疗后165.73±30.49*215.64±36.18*7.232＜0.001 BUN/（mmol·L-1）治疗前16.82±3.05 15.93±2.87 1.457 0.149治疗后7.48±1.23*10.59±1.62*10.482＜0.001 UAER/（mg·24 h-1）治疗前182.67±31.45 179.62±30.86 0.475 0.636治疗后87.39±14.28*110.45±18.67*6.726＜0.001 GFR/（mL·min-1）治疗前62.53±10.02 64.27±11.05 0.800 0.426治疗后79.34±11.16*74.05±10.24*2.394 0.019

3.5 不良反应的比较

对照组发生恶心和胃部不适各1 例，观察组发生恶心2 例，胃部不适1 例，高钙血症1 例，经对症处理后均消失，2 组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.178，P=0.673）。

4 讨论

研究表明，用血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）治疗DKD，能起到减少尿蛋白的作用，但效果并不理想，尤其对于严重蛋白尿以及肾功能异常者［8］。羟苯磺酸钙能降低血管通透性，阻止血小板聚集，优化微循环系统，可对糖尿病血管病变产生良好疗效［9］。复方α-酮酸能转化为氨基酸满足人体需求，避免由低蛋白饮食导致的营养不良，同时可在一定程度上保护肾小管。

研究发现，复方α-酮酸可提高机体对胰岛素的敏感性，发挥保护肾功能的作用［10］。本研究结果显示，观察组2 hPG 和FPG 控制效果更好，表明复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙能更好地改善DKD 患者的血糖。考虑与复方α-酮酸促进胰岛素合成、改善胰岛素抵抗作用有关［11］。TGF-β1为肾小管部位上皮间充质转化重要调控因子，参与肾纤维化。VEGF 可提高血管通透性，加快内皮细胞迁移速度，促进血管形成，与人体肾小球结节样病变密切相关。有研究表明，Hcy 能够产生自由基，提高氧化应激反应的程度，对肾间质血管造成损伤，促进DKD 肾纤维化［12］。HGF 是一种肾营养因子，能够降解胞外基质，促进肾细胞DNA 的合成，有利于肾组织修复，改善肾纤维化，起到保护肾脏的作用［13］。本研究结果显示，观察组TGF-β1、VEGF 及Hcy 的水平明显更低，HGF 的水平更高，与蒋婵娟等［14］研究结果相符，证实复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙治疗能够有效改善DKD 肾间质纤维化病变。羟苯磺酸钙可对微血管壁生理功能进行调节，提高其渗透性，降低阻力，起到降低血液黏稠度的作用，同时亦能增加红细胞柔韧性，抑制血小板聚集，降低发生血栓的风险；而复方α-酮酸能通过改善DKD 患者的血糖状态与尿素氮水平，调节负氮平衡，提高肾小管转运能力，有效保护肾功能，因此两者联用可更好地减轻肾间质纤维化病变。微炎症状态贯穿DKD 整个病程，主要由毒性物质［如晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products，AOPP）、晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）等］与相关氧化代谢产物大量蓄积引起，高水平炎症因子能够进一步损伤肾组织，加重肾功能障碍［15-16］。hs-CRP 是一种炎症标志物，其表达水平于炎症早期即呈现升高的趋势。SAA 为人体急性相蛋白，通常其降解产物能够导致器官出现慢性炎性病变［17］。此外，SAA 作为炎症因子，能够激活体内中性粒细胞，引起氧化应激反应，导致肾实质以及肾血管变性甚至坏死，加快DKD 病情发展［18］。本研究结果显示，观察组血清hs-CRP 和SAA 的水平明显更低，表明复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙治疗能够有效改善hs-CRP 和SAA 水平，减轻机体炎性反应。Scr 与BUN 是人体代谢产物，一旦肾脏排泄功能受损，其在循环血中的水平迅速升高［19］。当前，UAER 与GFR 为临床公认的肾功能检测指标［20］。本研究结果显示，观察组Scr、BUN、UAER 及GFR 明显优于对照组，表明复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙治疗更有利于改善DKD 患者的肾功能，这可能与复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙治疗能够更好地调节血糖、减轻肾纤维化及炎症损伤等有关。2 组不良反应率比较差异无统计学意义，表明复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙治疗的安全性好。

综上所述，复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙治疗DKD，能有效减轻肾脏纤维化，改善hs-CRP 与SAA等炎症指标，更好地保护肾功能，且不良反应少，应用价值高。