血必净注射液联合乙酰半胱氨酸对急性百草枯中毒肝肾损伤的作用

龚升玄,魏书堂

南阳市第一人民医院急诊科，南阳 473000

百草枯为强极性农药，进入人体后可被迅速吸收，引起胸痛、咳嗽等症状，并能在短时间内损伤多个脏器。如救治不当或拖延救治，可造成肝肾功能衰竭、重度呼吸困难，从而增加患者死亡的风险［1］。目前，临床对于急性百草枯中毒（acute paraquat poisoning，APP）尚无特效疗法，通常在洗胃、血液灌流、应用激素和抗氧化剂等常规治疗的基础上使用乙酰半胱氨酸（acetylcysteine，AC）进行治疗，AC 可通过影响蛋白酶释放和自由基生成防止APP 患者组织受到严重损伤，但仅采取此疗法给患者预后带来的益处有限［2-3］。血必净注射液可通过降低机体内的毒素水平、调节微循环等对APP 患者发挥良好的治疗作用［4］。本研究回顾性分析了80 例APP 患者的临床资料，对AC 联合血必净注射液治疗后患者肝肾功能及其他相关指标的变化进行观察。

1 一般资料

对救治的80 例APP 患者的临床资料进行回顾性分析。将入组患者按治疗方式不同分为AC 组（n=39）和联合组（n=41），组间基线资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 2 组基线资料的比较Tab.1 Comparison of baseline data between the 2 groups

纳入标准：①符合《急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）》［5］中APP 的诊断标准；②服毒至就诊时间≤6 h；③服毒量≤50 mL；④入组前1 个月未使用过AC 等相关治疗药物；⑤基础资料完整。

排除标准：①存在其他药物中毒；②肝、肾等器官功能受损；③存在血液、内分泌系统疾病；④对本研究使用的药物有禁忌；⑤用药依从性欠佳。

2 方法

2.1 治疗方法

80 例患者入院后均予以常规治疗。白陶土洗胃，洗胃液剂量超过5 L。服用甘露醇250 mL 导泻，并取100 g 药用炭片溶于1 L 水中分多次灌服。尽快开展血液灌流治疗，使用健帆HA 130 灌流器，早期每日2 次，每次2 h，3 d 后改为每日1 次，治疗1 周。大剂量使用甲泼尼龙（规格为500 mg，国药集团容生制药有限公司）冲击治疗，静脉滴注500～1 000 mg，每日1 次。3 d 后逐渐降低剂量，治疗1 周。使用维生素C、谷胱甘肽抑制氧化反应，治疗2 周。通过补液防止水电解质平衡紊乱。

AC 组在上述常规治疗的基础上口服AC（规格为0.6 g，浙江金华康恩贝生物制药有限公司），每次1 片，每日3 次，连续用药2 周。

联合组在AC 组治疗的基础上加用血必净注射液（规格为10 mL，天津红日药业股份有限公司）。将该药100 mL 加入生理盐水100 mL 中静脉注射，每日2 次，治疗2 周。

2.2 观察指标

2.2.1 呼吸指标 于治疗前、治疗2 周后取2 组患者的动脉血3 mL，测定呼吸指标（雷度米特公司ABL-620 型血气分析仪），包括动脉血氧分压（arterial blood partial pressure of oxygen，PaO2）、氧合指数等。

2.2.2 炎症因子 于治疗前、治疗2 周后取2 组患者的肘静脉血5 mL，离心10 min，分离血清后用酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、转化生长因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）的水平，试剂盒分别购自深圳市科润达生物工程有限公司和上海研尊生物科技有限公司。

2. 2. 3 肝、肾功能 用BK-40 型全自动生化分析仪（山东博科生物产业有限公司）测定2 组丙氨酸氨基转移酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT）、天冬氨酸氨基转移酶（glutamic oxaloacetic transaminase，GOT）和血肌酐（serum creatinine，Scr）水平，并计算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

2.2.4 预后 统计2 组1 个月内的脏器功能衰竭发生率及病死率。

2.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件对数据进行处理。计量资料（包括年龄、服毒至就诊时间、服毒量、呼吸指标、血清炎症因子水平和肝肾功能指标）用（±s）表示，比较用t检验；计数资料（包括性别、预后）用“例（%）”表示，比较用χ2检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 呼吸指标的比较

治疗前，2 组PaO2、氧合指数比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组PaO2、氧合指数均明显升高（P＜0.05），且联合组均明显高于AC 组（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组呼吸指标的比较 （±s）Tab.2 Comparison of respiratory indexes between the 2 groups （±s）

表2 2 组呼吸指标的比较 （±s）Tab.2 Comparison of respiratory indexes between the 2 groups （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

项目联合组AC 组t P例数41 39 PaO2/mmHg治疗前54.37±6.79 55.61±7.13 0.797 0.428治疗后74.41±11.30*66.78±9.56*3.252 0.002氧合指数/mmHg治疗前235.49±13.76 237.20±15.75 0.518 0.606治疗后407.59±21.26*381.16±18.45*5.926 0.000

3.2 血清炎症因子水平的比较

治疗前，2 组血清IL-6、TGF-β1水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清IL-6、TGF-β1水平均明显降低（P＜0.05），且联合组均明显低于AC 组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组血清炎症因子水平的比较 （±s）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between the 2 groups （±s）

表3 2 组血清炎症因子水平的比较 （±s）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between the 2 groups （±s）

注：和本组治疗前比较，*P＜0.05。

项目联合组AC 组t P例数41 39 IL-6/（pg·mL-1）治疗前53.29±6.15 52.06±5.47 0.943 0.348治疗后26.58±2.23*34.17±3.42*11.815 0.000 TGF-β1/（pg·mL-1）治疗前51.57±5.39 50.21±5.14 1.154 0.252治疗后26.12±2.89*32.34±3.02*9.414 0.000

3.3 肝肾功能指标的比较

治疗前，GPT、AST、Scr和eGFR 比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组的GPT、AST、Scr均明显降低（P＜0.05），eGFR 均明显升高（P＜0.05），且联合组的GPT、AST、Scr 均明显低于AC 组（P＜0.05），eGFR 明显高于AC 组（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组肝肾功能指标的比较 （±s）Tab.4 Comparison of liver and kidney function indexes between the 2 groups （±s）

表4 2 组肝肾功能指标的比较 （±s）Tab.4 Comparison of liver and kidney function indexes between the 2 groups （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

项目联合组AC 组tP例数41 39 GPT/（U·L-1）治疗前129.61±15.57 127.40±13.69 0.673 0.503治疗后49.13±8.67*63.21±10.53*6.543 0.000 AST/（U·L-1）治疗前126.25±14.53 124.79±12.38 0.483 0.631治疗后46.71±7.60*62.43±9.56*8.162 0.000 Scr/（μmol·L-1）治疗前212.58±16.71 210.81±15.31 0.492 0.623治疗后97.46±7.04*116.59±9.24*10.488 0.000 eGFR/（mL·min-1·1.73 m-2）治疗前26.13±7.29 27.53±7.63 0.839 0.404治疗后46.53±13.27*38.10±11.56*3.023 0.003

3.4 预后情况的比较

联合组1 个月内的脏器功能衰竭发生率、病死率分别为32.56%、60.98%，均明显低于AC 组（56.41%、82.05%），P＜0.05。见表5。

表5 2 组预后情况的比较Tab.5 Comparison of prognosis between the 2 groups

4 讨论

百草枯对人体的毒性极强，当其进入人体后可快速进入血液循环，通过诱导氧自由基大量生成及减低巯基化合物的水平从而导致机体抗氧化能力减弱，并促使过氧化反应发生，使肝、肾等脏器受累［6］。研究表明，百草枯中毒量较小，致死率在70%以上，故需对APP 开展有效救治［7］。AC 为治疗APP 的常用药，其具有溶解黏液、促进排痰的作用。且能够与亲电子的化学基团结合，继而产生抗氧化效应。此外，其活性成分的相对分子质量较小，易于通过细胞膜进入细胞内，脱乙酰基后可生成L-半胱氨酸。该物质可诱导谷胱甘肽产生，提高谷胱甘肽（glutathione，GSH）的水平，继而可对抗自由基，并减轻内毒素对细胞和组织的损伤［8］。研究表明，AC 可对APP 患者的脏器发挥一定保护作用［9］。但患者接受此治疗后生存获益有限。

血必净注射液由五味活血化瘀的中药组成，是经现代制药技术制成的静脉注射液。因其具有驱散毒邪、祛瘀通络等功效而常用于治疗急性中毒［10］。本研究结果显示，治疗后联合组PaO2、氧合指数、eGFR 的增高及GPT、AST、Scr 的降低均较AC 组更明显，联合组的脏器功能衰竭发生率（32.56%）、病死率（60.98%）与AC 组（56.41%、82.05%）相比均明显更低，表明血必净注射液联合AC 可有效改善患者的呼吸功能，显著减轻肝、肾功能损伤，降低病死率。分析其原因可能是：血必净注射液中含有的红花黄色素A 可发挥抗过氧化作用，并能减少自由基的生成［11］；赤芍苷可减轻自由基对细胞和组织的损伤；川芎嗪能调节微循环，对抗肾脏过氧化损伤［12］；丹参素可减少人体内的毒素，同时能刺激受损的肝细胞进行修复［13］；阿魏酸可降低血小板凝聚率，并影响血栓素A2的产生，继而发挥镇痛、抗血管痉挛等作用［14］。血必净注射液和AC 联用可产生协同治疗效应，有助于增强疗效，从最大程度上减轻患者肝、肾等脏器的损伤。

除氧化反应外，炎症反应亦在APP 病理进展过程中发挥重要作用［15］。IL-6 为炎症的核心驱动因子，其可刺激组织中包括巨噬细胞在内的多种炎症细胞聚集，并能诱导各种炎症介质的产生，从而引起组织损伤［16］。研究表明，IL-6 高表达可损伤APP 患者的内皮细胞，导致免疫细胞黏附，血管呈高通透性，从而促进器官衰竭［17］。TGF-β1可通过作用于细胞膜上相应受体而促进多种基质金属蛋白酶释放，从而导致组织损伤［18］。本研究结果显示，联合组治疗后血清IL-6、TGF-β1水平的降低与AC 组相比均更明显，推测原因为血必净中的川芎嗪、丹参素等成分可减少炎症因子的产生，并能够改善血管通透性，调节微循环，加快炎症吸收［19-20］。

综上所述，血必净注射液联合AC 治疗APP，可明显改善患者肝、肾功能及呼吸状况，有效下调血清IL-6、TGF-β1等炎症因子的水平，显著降低患者的病死率。