尼可地尔联合不同剂量瑞舒伐他汀钙片治疗冠状动脉慢血流的效果

张洪磊,韦彩雯

新华医院崇明分院心血管内科，上海 202150

冠状动脉慢血流（coronary slow flow，CSF）是指在排除严重冠状动脉狭窄、扩张、痉挛以及心脏瓣膜病、心肌病等因素影响的前提下，经冠状动脉造影检查显示冠状动脉血流灌注延迟的一种现象［1］。在心绞痛反复发作的疑似冠心病患者中，约有1/4 为CSF［2］。CSF 可能是多种心血管不良事件（main adverse cardiovascular events，MACE）如心功能不全、恶性心律失常、心源性猝死等的预警信号［3］。研究显示，用他汀类药物治疗CSF 可有效改善血管内皮功能，增加冠状动脉血流储备。尼可地尔可扩张冠状动脉微血管，缓解心肌缺血［4］。为了解尼可地尔联合瑞舒伐他汀钙片治疗CSF 的效果及不同剂量瑞舒伐他汀钙片对疗效的影响，本研究对尼可地尔联合不同剂量瑞舒伐他汀钙片治疗的CSF 患者进行了对照分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取因胸痛就诊的84例CSF 患者作为研究对象。

纳入标准：经冠状动脉造影检查明确无冠状动脉狭窄，冠状动脉血流符合CSF 诊断标准［5］［冠状动脉血管的校正TIMI 帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）＞27 帧］；可耐受尼可地尔及瑞舒伐他汀钙片；对本研究知情同意，并签署知情同意书。

排除标准：伴有心脏瓣膜病、先天性心脏病、心肌病、心力衰竭者；合并肺栓塞、外周血管疾病、感染、肺栓塞及肝、肺、肾功能不全者；有结缔组织疾病、自身免疫疾病或肿瘤者；近3 个月接受过外科手术者；近3 个月应用过降脂药物者。

84 例患者中男性65 例，女性19 例，年龄为30～71 岁，平均（57.26±10.79） 岁。用随机数字表法将患者分为对照组、常规剂量组和高剂量组（每组28例）。本研究通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组：根据患者具体情况，积极控制血糖、血压、血脂等，口服阿司匹林肠溶片（Bayer Health Care Manufacturing S.R.L.，规格为100 mg）100 mg，每日1 次，持续用药2 周。常规剂量组：在对照组治疗的基础上，加用常规剂量瑞舒伐他汀钙片（浙江京新药业股份有限公司，规格为10 mg）和尼可地尔（西安汉丰药业有限责任公司，规格为5 mg）。口服瑞舒伐他汀钙10 mg，每晚服用；口服尼可地尔，每次5 mg，每日3 次，持续用药2 周。高剂量组：在对照组治疗的基础上，加用强化剂量瑞舒伐他汀钙片，即口服瑞舒伐他汀钙片20 mg，每晚服用；口服尼可地尔，每次5 mg，每日3 次，持续用药2 周。

1.3 观察指标

（1）血清指标测定：治疗前及治疗后2 周采集患者空腹静脉血，分离保存血清，用酶联免疫吸附法测定内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）水平，用硝酸还原酶法测定一氧化氮水平。

（2）冠状动脉造影检查：治疗前及治疗结束后2 周均行冠状动脉造影检查，记录左前降支（left anterior descending branch，LAD）、左回旋支（left amuscir cumflexus arteriae，LCX）及右冠状动脉（right coronary artery ，RCA）的冠状动脉造影的校正TIMI 帧数（corrected TIMI frame count， CTFC）。

（3）心室复极化指标测定：治疗前后，患者均接受12 导联心电图检查，由2 名专业医师负责测量T波峰末间期（Tpeak-Tend interval，Tp-e）、校正后QT间期（corrected QT interval，QTc）、T 波峰末间期与校正后QT 间期比值（Tpeak-Tend interval/corrected QT interval，Tp-e/QTc）。

（4）MACE：2 组患者治疗后均随访半年以上，通过门诊复查或电话随访形式记录MACE 的发生情况。

1.4 疗效评价

治疗结束后2周进行疗效评价：CSF及心绞痛症状消失、CTFC＜27 帧为治愈；CSF 消失、CTFC＜27 帧、心绞痛发作次数减少80%以上为显效；CSF 有所改善、冠状动脉远端血流灌注有延迟、CTFC＞27 帧、心绞痛发作次数减少50%～80%为有效；CSF 无改善、CTFC 无变化或有增加、心绞痛发作次数减少不足50%为无效。总有效率=［（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

1.5 统计学方法

使用SPSS23.0 软件对数据进行统计学处理。计数资料以百分比（%）表示，数据比较采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以（±s） 表示，数据比较采用方差分析或t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料的比较

3 组患者的性别构成、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、合并症（高血压、糖尿病、高脂血症）及吸烟情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 血清学指标的比较

3 组治疗前的各项血清学指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，3 组治疗后的ET-1、TNF-α、IL-1 水平降低，一氧化氮水平升高（P＜0.05）。3 组治疗后的ET-1、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。常规剂量组和高剂量组治疗后的ET-1、TNF-α、IL-1水平均低于对照组，一氧化氮水平均高于对照组（P＜0.05）。常规剂量组与高剂量组治疗后的ET-1、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 3 组治疗前后的血清学指标变化（n=28，±s）Tab.2 Changes of serological indexes in the 3 groups before and after treatment （n=28，±s）

项目对照组常规剂量组高剂量组F P ET-1/（ng·L-1）治疗前105.62±28.28 104.89±31.17 105.04±29.36 0.365＞0.05治疗后86.36±17.22 75.95±16.37 76.04±18.14 6.669＜0.05一氧化氮/（μmol·L-1）治疗前35.83±5.54 36.42±6.28 36.05±7.08 1.301＞0.05治疗后38.98±4.09 41.25±5.69 40.96±6.27 10.305＜0.05 TNF-α/（μg·L-1）治疗前0.58±0.07 0.57±0.08 0.53±0.09 0.965＞0.05治疗后0.50±0.08 0.42±0.09 0.38±0.07 9.207＜0.05 IL-1/（pg·mL-1）治疗前41.99±9.23 42.05±6.74 40.39±7.84 1.115＞0.05治疗后37.77±8.25 31.05±7.01 30.70±8.54 7.908＜0.05

2.3 冠状动脉造影CTFC 结果的比较

3 组治疗前的LAD、LCX、RCA 冠状动脉造影CTFC 结果比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组治疗后的LAD、LCX 及RCA 冠状动脉造影CTFC结果明显降低（P＜0.05），且对照组明显高于另外2 组（P＜0.05），常规剂量组与高剂量组治疗后的LAD、LCX 及RCA 冠状动脉造影CTFC 结果比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 3 组治疗前后冠状动脉造影CTFC 结果的比较 （n=28，±s）Tab.3 Comparison of cTFC results of coronary angiography before and after treatment among the 3 groups (n=28，±s)

表3 3 组治疗前后冠状动脉造影CTFC 结果的比较 （n=28，±s）Tab.3 Comparison of cTFC results of coronary angiography before and after treatment among the 3 groups (n=28，±s)

项目对照组常规剂量组高剂量组FP LAD/（帧·s-1）治疗前43.05±10.65 42.85±11.70 43.27±12.33 1.201＞0.05治疗后39.36±6.75 29.25±5.63 28.22±6.37 11.057＜0.05 LCX/（帧·s-1）治疗前38.20±6.23 37.33±7.28 38.17±6.54 1.330＞0.05治疗后32.54±5.69 30.05±6.83 29.96±7.08 10.427＜0.05 RCA/（帧·s-1）治疗前40.31±8.25 39.47±9.96 39.90±8.77 1.269＞0.05治疗后35.65±7.24 30.66±6.50 29.81±7.07 9.334＜0.05

2.4 心室复极化指标的比较

与治疗前比较，3 组治疗后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值均明显降低（P＜0.05）。3 组治疗后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组比较，常规剂量组和高剂量组治疗后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 均更低（P＜0.05），常规剂量组与高剂量组治疗后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 3 组治疗前后心室复极化指标的比较 （n=28，±s）Tab.4 Comparison of ventricular repolarization indexes among the 3 groups before and after treatment （n=28，±s）

表4 3 组治疗前后心室复极化指标的比较 （n=28，±s）Tab.4 Comparison of ventricular repolarization indexes among the 3 groups before and after treatment （n=28，±s）

项目对照组常规剂量组高剂量组FP Tp-e/ms治疗前117.58±11.54 118.60±12.39 118.07±10.65 1.211＞0.05治疗后107.82±11.36 92.50±8.34 91.87±9.11 10.207＜0.05 QTc/ms治疗前429.21±32.57 430.55±34.28 428.87±35.46 1.095＞0.05治疗后418.54±23.62 389.41±25.75 387.05±23.47 14.639＜0.05 Tp-e/QTc治疗前0.27±0.03 0.27±0.05 0.28±0.06 0.279＞0.05治疗后0.25±0.07 0.22±0.10 0.21±0.09 13.225＜0.05

2.5 临床疗效的比较

3 组的治疗总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），对照组的总有效率显著低于另外2 组（P＜0.05），而常规剂量组与高剂量组的总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 3 组临床疗效的比较 （n=28）Tab.5 Comparison of clinical efficacy among the 3 groups groups （n=28）

2.6 MACE 发生情况的比较

3 组随访期间的MACE 发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组的MACE 发生率显著高于另外2 组（P＜0.05），常规剂量组与高剂量组的MACE 发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 3 组随访期间MACE 发生情况的比较 （n=28）Tab.6 Comparison of MACE among the 3 groups during follow-up （n=28）

3 讨论

CSF 最重要的一个特征是远端冠状动脉血流灌注延迟，这类患者经冠状动脉造影后，冠状动脉远端心肌组织一般需要3 个心动周期以上才能显示造影剂，并且CSF 可发生于心外膜的任一主要冠状动脉［6］。劳力型心绞痛是CSF 患者的主要临床症状，并且口服硝酸酯类药物对症状的缓解效果不明显，患者多因心绞痛反复发作而就诊。尽管CSF 患者的冠状动脉血管未见明显狭窄，但是长期、持续的CSF及心肌缺血仍会增加心肌梗死、恶性心律失常、心室收缩/舒张功能不全等严重心血管事件的发生风险［7］。因此，临床有必要采取有效的治疗干预措施，以改善患者的预后。

尼可地尔属于硝酸酯类化合物，是临床常用的抗心绞痛药物。临床证实，硝酸酯类药物对直径≥300 μm 的血管有较好的扩张作用，而尼可地尔对直径＜200 μm 的血管仍有较好的扩张效果，对冠状动脉微循环有较好的改善效果［8-9］。据国外报道显示，相比硝酸酯类药物，用尼可地尔治疗CSF 对患者心肌缺血症状的改善效果更好［10］。刘祖霞等［11］给行经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者口服尼可地尔，结果显示尼可地尔组术后的肱动脉血管内皮依赖性舒张功能（flow-mediated dilation，FMD）、血清一氧化氮及白细胞介素-10（interleukin-10， IL-10）水平显著高于对照组，ET-1、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I ，cTnI）及高敏C 反应蛋白（high sensitivity Creactive protein，hs-CRP）水平显著低于对照组，可见尼可地尔的应用有效改善了冠心病患者的血管内皮功能，减轻了炎性反应，有效保护了心肌细胞。瑞舒伐他汀钙片为他汀类药物，具有强效的调脂功能，同时还可抑制炎性反应、调节内皮功能［12］。国内有报道指出，用瑞舒伐他汀钙片单药治疗CSF 患者后，FMD、ET-1 及一氧化氮水平均显著改善，表明瑞舒伐他汀钙片对血管内皮功能有一定的改善效果［13］。虽然用他汀类药物治疗CSF 有一定效果，但单药治疗的效果并不理想。李强等［14］研究显示，对2 组CSF患者分别单用他汀类药物和联合应用尼可地尔与他汀类药物，结果显示，2 组治疗后的心肌缺血症状均得到明显改善，但联合组的改善效果更好，心绞痛再入院率也显著降低。因此，临床为提高CSF 的治疗效果，多采用联合用药。

本研究联合应用尼可地尔和瑞舒伐他汀钙片治疗CSF，结果显示，加用尼可地尔和瑞舒伐他汀钙片的2 组患者，治疗后的总有效率分别达到78.57%、89.29%，明显高于对照组，并且血清学指标ET-1、TNF-α及IL-1 的降幅及一氧化氮的升幅均比对照组更高。这一结果与同类文献报道［15］中的结果相符，表明尼可地尔联合瑞舒伐他汀钙片治疗CSF 能有效改善血管内皮功能，减轻炎症反应，提高治疗效果。研究指出，他汀类药物的多效性主要通过抑制胆固醇生物合成过程中类异戊二烯介质的合成来避免Rho 激酶被激活，Rho 激酶的信号途径被抑制后，即可阻断Rho 激酶所介导的病理过程［16］。CSF 的发生与内皮功能障碍、炎症反应和氧化应激等均密切相关，瑞舒伐他汀钙片联合尼可地尔可有效抑制Rho激酶活性，从而改善内皮功能，减轻炎症反应。

心肌细胞的机械收缩与心电活动在正常生理情况下具有同步性，若心肌细胞的心电活动不均质或与机械收缩活动不协调，恶性心律失常及心源性死亡等的发生风险就会大大增加［17］。临床常用Tp-e、QTc 和Tp-e/QTc 来反映心室肌跨壁复极离散度，是常用的心室复极化指标。研究指出，CSF 患者由于心肌灌注不足和心脏微循环障碍，引发心肌细胞缺血和能量代谢异常，从而导致心功能电生理等一系列损伤性变化，致使心室复极化均一性增加，心电图检查可有心室肌跨壁复极离散度增加表现［18］。本次研究结果显示，各组治疗后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值均明显降低，并且联合应用尼可地尔和瑞舒伐他汀钙片组的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值降幅更大。表明尼可地尔联合瑞舒伐他汀钙片治疗CSF 能有效改善患者的心室复极化均一性及同步性，这与相关报道［19］相符。本研究结果还显示，尼可地尔与瑞舒伐他汀钙片联用组患者的MACE 的发生率明显低于对照组，这是因为尼可地尔联合瑞舒伐他汀钙片能有效改善冠状动脉血流，缓解心绞痛症状，改善内皮功能，从而降低MACE 的发生风险。本研究结果还显示，常规剂量与高剂量瑞舒伐他汀钙片联合尼可地尔治疗CSF 的疗效接近，常规剂量组和高剂量组均能有效抑制炎症反应，改善内皮功能障碍，缓解临床症状，并且治疗效果不会随着瑞舒伐他汀钙片剂量的增加而提高。这可能是因为瑞舒伐他汀钙片与尼可地尔在作用位点及代谢途径方面有重叠，当药物剂量达到某一水平后，作用位点趋于饱和，所以再增加剂量也不能获得更好的疗效［20］。

综上所述，尼可地尔联合瑞舒伐他汀钙片治疗CSF 能有效加快冠状动脉血流速度，抑制炎症反应，改善内皮功能障碍，缓解心肌缺血，改善心室复极化，提高临床疗效。瑞舒伐他汀钙片联合尼可地尔治疗CSF 的疗效不会随着瑞舒伐他汀钙片剂量的增加而提高，若长期应用他汀类药物，则采用常规剂量更为安全、可靠。鉴于本研究的样本量较小，且仅随访半年，不同剂量瑞舒伐他汀钙片联合尼可地尔治疗CSF 的疗效及安全性差异还有待进一步更大规模的研究予以验证。