非编码RNA在主动脉夹层发病中的作用

阿依提拉·艾则孜 刘潇遥 张丹 马翔

主动脉夹层（AD）致死率极高，若不能在发病初期的24 h 内进行有效干预，死亡风险将显著增加[1]。紧急外科手术是目前挽救急性AD 患者生命的最佳方案[2]，但在围手术期会出现许多并发症。因此，迫切需要进一步探索AD 的关键分子机制，以确定有效的治疗靶点。AD 发病及进展的细胞学病理机制主要涉及动脉的血管平滑肌细胞（VSMC）和血管内皮细胞功能改变、细胞外基质（ECM）成分变化及炎症反应[3-4]。

研究发现，非编码RNA（ncRNA）参与各种疾病如肿瘤和心血管疾病的发病及进展[5-6]。NcRNA是生理和病理条件下基因表达的关键调节器[7]。

1 主动脉夹层中的ncRNA

根据长度不同，ncRNA 可分为短链非编码RNA（sncRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）。SncRNA 主要包括微小RNA（miRNA）、piwi 相互作用RNA（piRNA）、小干扰RNA（siRNA）和环状RNA（circRNA）[8]。

MiRNA 是长度约为20～25 个核苷酸的内源性ncRNA，可通过参与VSMC 的增殖、凋亡、迁移和表型转化[9-10]，内皮细胞的增殖和凋亡[11]，ECM 的降解及炎症反应等，参与AD 的发病[12]。

LncRNA 可以改变miRNA 的表达水平和生物学功能[13]，还可作为天然海绵竞争性吸附miRNA，调节miRNA 目标基因的表达，在AD 的发生和发展过程中发挥作用[14]。

CircRNA 可以与miRNA 相互作用调节基因表达，参与各种生物过程，如细胞增殖、凋亡和迁移[15]。研究表明，circRNA-miRNA-mRNA 通路可能在心血管疾病中发挥重要作用，如小脑变性相关蛋白1 反义转录物（CDR1as）/miR-7/细胞骨架相关蛋白4（CKAP4）轴与腹主动脉瘤的发病有关[16]。

2 NcRNA与VSMC

VSMC 是主动脉中层的主要成分，可分为静止态、收缩态、增殖态等3 种细胞亚型，主要具有收缩、分泌等功能。VSMC 固有的可塑性有助于损伤后VSMC 介导的血管修复[17]。VSMC 增殖、迁移等生物学行为受到多种因素调控，如信号转导通路、细胞因子、生长因子、血管活性物质、ECM 等。研究证实，异常增殖、迁移的VSMC 会改变主动脉血管壁的厚度和血流动力学的稳定性，这也是AD的病理基础[18]，但其分子机制尚不明确。

2.1 MiRNA与VSMC

研究发现，miR-26a 在AD 患者中低表达，使转录因子Smad-1 和Smad-4 的蛋白表达水平降低，进而抑制转化生长因子-β（TGF-β）信号通路，促进人主动脉平滑肌细胞（HASMC）的增殖和迁移，抑制HASMC 的分化和细胞凋亡，参与AD 发病[19]。Wang 等[20]研究发现，miR-107-5p 在AD 患者的主动脉组织中显著上调，生物信息学分析显示整合膜蛋白2C（ITM2C）是miR-107-5p 的靶基因，且在AD患者中低表达，而miR-107-5p 过表达可促进大鼠主动脉平滑肌细胞（RASMC）增殖并抑制细胞凋亡。另有研究显示，miR-145 可以通过靶向Smad-3，诱导VSMC 增殖、迁移和凋亡，参与AD 的发病[3]。

2.2 LncRNA与VSMC

LncRNA 在腹主动脉瘤及AD 的发生和发展中起着重要作用。LncRNA-SNHG16 可通过结合miR-106b-5p，抑制信号转导及转录激活因子（STAT）3 的表达，促进VSMC 增殖并抑制其凋亡，进而促进腹主动脉瘤的发病[21]。Li 等[22]通过体外实验证实，lncRNA-PVT1 靶向miR-27b-3p 抑制HASMC 的活性、迁移和表型转换，参与AD 的发病。LncRNA-CDKN2BAS1 在AD 组织中高表达，体外实验及竞争性内源RNA（ceRNA）网络证实，CDKN2BAS1 与miR-320d 竞争性结合，调控VSMC 中STAT3 的表达，进而调节VSMC 的增殖和凋亡[23]。近期研究显示，lncRNA-SENCR 在AD 患者主动脉组织中高表达，且靶向miR-206，通过miR-206/心肌素轴，参与VSMC 的增殖、迁移和表型转化，在AD 发病及进展中发挥重要作用[24]。

2.3 CircRNA与VSMC

研究表明，circRNA-TGFBR2 可与miR-29b 结合，影响红系Kruppel 样因子4（KLF4）的表达，调节VSMC 的增殖、迁移和表型转化，参与AD 的进展[25]。CircRNA-104634 可作为miR-145 的“分子海绵”，引起VSMC 凋亡，从而导致主动脉壁变薄，弹力降低[26]。

3 NcRNA与血管内皮细胞、ECM及炎症反应

血管内皮细胞在血管生理过程中扮演重要角色，能保持血管完整性和渗透性，参与调节血管张力、免疫反应和炎症反应等。在正常血管中，弹性蛋白可抵抗血管扩张，胶原蛋白可抵抗血管破裂。ECM 降解是AD 的主要病理特征，而动脉血管中ECM 降解主要通过基质金属蛋白酶（MMP）完成[27]。血管局部炎症反应可破坏主动脉壁的稳态，促进ECM 降解和VSMC 凋亡，进而促进AD 形成[28]。研究显示，miRNA 可通过影响血管内皮细胞生理功能，参与ECM 降解及炎症反应，进而促进AD 的发生发展[12]。

3.1 MiRNA与血管内皮细胞、ECM及炎症反应

内皮细胞中富含miR-27a，miR-27a 可以调节内皮细胞的多种功能[11]。Sun 等[29]研究发现，miR-27a 可靶向Fas 相关死亡结构域蛋白（FADD），加重内皮细胞凋亡，促进AD 的发展。Kimura 等[30]研究发现，miR-21-5p 可靶向基质金属蛋白酶抑制剂3（TIMP3），进而使MMP 活性上调，加快弹力纤维的断裂和ECM 的降解，诱发AD。在鼠腹主动脉瘤模型中，过表达的miR-29b 可通过作用于靶基因I 型胶原蛋白-α1（Col1a1）、Ⅲ型胶原蛋白-α1（Col3a1）、Ⅴ型胶原蛋白-α1（Col5a1）和弹性蛋白（Eln），降解ECM，促进主动脉扩张[31]。此外，研究发现miR-155 下调细胞因子信号转导抑制分子1（SOCS1）的表达，增加STAT 的磷酸化和程序性细胞死亡因子4（PDCD4）的表达，从而促进炎症介质的生成，参与AD 的发病[32]。MiR-181b通过靶向下游5-羟色胺6（5HT6）受体基因，直接抑制环磷酸腺苷（cAMP）信号通路和蛋白激酶A（PKA）的表达，调控核因子κB（NF-κB）信号通路，促进炎症因子白细胞介素（IL）-8、IL-1β 等的释放，导致炎症反应，参与AD 发病[12]。

3.2 LncRNA与血管内皮细胞、ECM及炎症反应

Sun 等[33]发现过表达的lncRNA-H19 可上调IL-6 和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的水平，从而加重主动脉炎症反应并促进主动脉瘤的发生。另有研究证实，lncRNA-H19 可以抑制VSMC 增殖，加速VSMC 凋亡和ECM 的降解[34]。

3.3 CircRNA与血管内皮细胞、ECM及炎症反应

在AD 患者的主动脉壁中，circRNA-101238、circRNA-104634、circRNA-002271、circRNA-102771 和circRNA-104349 高表达，circRNA-102683、circRNA-005525、circRNA-103458 和 细丝蛋白A（FLNA）低表达。基因本体论（GO）分析显示，circRNA 高表达与血管生成、细胞增殖的负性调控以及ECM 构建有关。通过对circRNA与miRNA 相互作用的分析发现，circRNA-101238可能抑制miRNA-320a 的表达，从而促进MMP9 表达，在AD 的发病中发挥作用[35]。

4 小结

NcRNA 在AD 的发生和发展中起着重要作用，对ncRNA 在AD 发病机制中的深入研究，有助于确定新的AD 治疗靶点（见表1）。目前，ncRNA在AD 中的相关研究侧重于miRNA 或lncRNA 对VSMC 的影响，后续需进一步研究ncRNA 对血管中内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等的作用。除miRNA、lncRNA 和circRNA 外，其他ncRNA如siRNA 和piRNA 也可能参与心血管疾病的发生发展，需进一步研究其作用机制。

表1 与主动脉夹层有关的非编码RNA及作用机制