MiR-103a-3p 在恶性肿瘤中的作用及机制研究进展*

马培菊，龙庭凤，左相曾，张永慧

650000 昆明，北京大学肿瘤医院云南医院/云南省肿瘤医院/昆明医科大学第三附属医院 消化肿瘤内科

根据国家癌症中心流行病学分析显示，癌症的发病率和死亡率呈现逐年递增的趋势，已成为我国最常见的死亡原因之一［1］。微小RNA（microRNAS，miRNAs）是一类在信使RNA（messenger RNAS，mRNA）的转录后水平调节基因表达的小型非编码RNA，研究发现miRNAs 与癌症的发病机制密切相关［2］，在多种癌症中的表达失调，参与致癌、抑癌、治疗耐药等，并可能成为预测恶性肿瘤发生发展的标志物［3］。MiR-103a-3p 是miR-103 的一个副同源序列，其发夹前体的相对臂为3’臂，目前已有多项研究发现miR-103a-3p 与恶性肿瘤发生发展相关，本文依据国内外多项研究，对miR-103a-3p 在恶性肿瘤中的作用及机制研究进行总结（表1），以期为恶性肿瘤的致病机制研究、靶向治疗及其疗效评估提供新的思路，为今后开展更加深入的研究提供了一定的参考依据。

表1 MiR-103a-3p 在恶性肿瘤中的作用通路汇总Table 1.Summary of the Pathways of MiR-103a-3p in Malignant Tumors

1 MiR-103a-3p 与呼吸系统肿瘤

1.1 鼻咽癌

鼻咽癌是起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤，常见于中国南部和东南亚地区，具有明显的地区差异性及家族聚集性，非角化性鼻咽癌是鼻咽癌的主要亚型，其发病与EB 病毒感染密切相关［4］。据报道，一些miRNAs 与鼻咽癌的发病机制相关［5］。Tan 等［6］系统地评估了鼻咽癌已建立的生物标志物和新生物标志物的敏感性和特异性，包括已建立的鼻咽癌生物标志物两种EBV DNA（BamHI-W 76 bp 和EBNA199 bp），还评估了3 种新报告的鼻咽癌miRNAs 生物标志物的性能（EBV-miR-BART7-3p，hsa-miR-29a-3p和hsa-miR-103a-3p），发现BamHI-W 76bp 仍然是最敏感的血浆生物标志物，且随着鼻咽癌分期越晚，血浆hsa-miR-29a-3p 和hsa-miR-103a-3p 呈现下降趋势，但未达到在其他癌种中的诊断性能。这为改进鼻咽癌的筛查策略提供了证据，或可提高检测的敏感性和特异性。MiR-103a-3p 在鼻咽癌中的报道尚少，目前尚无相关报道表明其在鼻咽癌中的治疗、预后等的价值。

1.2 肺癌

根据2022 年2 月国家癌症中心发布的最新统计分析［7-8］，肺癌在男性、女性中的死亡率均居首位，已严重威胁我国居民健康。随着对肺癌的研究不断深入，根据国内外最新报道［9-11］，miRNAs 在肺癌细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移以及治疗耐药等恶性行为中发挥着重要作用。SVIL Antisense RNA1 简称SVIL-AS1，是一种长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）。Guo 等［12］发现SVIL-AS1/MiR-103a-3p/ICE1 轴可以增强化疗药物引起的DNA 损伤，SVIL-AS1 可能通过充当miR-103a-3p 的“海绵”上调冷诱导转录组耐冷性调节因子（inducer of CBF expression 1，ICE1）的表达来抑制化疗耐药，这可能成为肺腺癌化疗的潜在治疗靶点。Zhu 等［13］的研究揭示了在顺铂耐药的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）细胞系和人NSCLC样品中，miR-103a-3p 的表达水平均升高，并通过生信分析发现miR-103a-3p 通过体外和体内激活ERK 信号传导，靶向神经纤维瘤病1（neurofibromatosis 1，NF1）从而调节NSCLC 对顺铂的化疗耐药性，揭示了通过miR-103a-3p 靶向NF1 可能有助于逆转化疗耐药性，并为NSCLC 中的顺铂反应性提供生物标志物。Wang 等［14］发现癌症相关成纤维细胞衍生的外泌体miR-103a-3p 通过靶向Bak1 抑制细胞凋亡来促进顺铂耐药性，这为NSCLC 中的顺铂耐药性提供了潜在的治疗靶点。以上研究结果提示miR-103a-3p 在调节肺癌化疗耐药中的重要作用。

另一篇报道提出，miR-103a-3p 通过Akt 通路靶向抑癌基因人第10 号染色体缺失的磷酸酶（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）促进NSCLC 细胞增殖和侵袭等恶性行为［15］。Cyclin E1 简称CCNE1，是细胞周期蛋白的一种，She等［16］通过分析表明hsa_circ_0062389 作为环状RNA（circRNA）的一种，其可能通过调节miR-103a-3p/CCNE1 轴促进肺癌的发生。Xu 等［17］发现细胞骨架调节RNA（cytoskeleton regulator RNA，CYTOR）可负向调控miR-103a-3p 通过靶向高迁移率基团蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）从而促进肺癌细胞增殖，促进肺癌进展。众所周知，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）状态是NSCLC 治疗方案选择的重要参考之一，Fan 等［18］通过生信分析指出rs884225 作为EGFR 3’末端非翻译区域中的单核苷酸多态性，与EGFR 表达水平显著相关，rs884225 的c 等位基因可通过改变miR-103a-3p 的结合位点来增强EGFR 的表达，从而削弱miR-103a-3p 作为抑癌基因在NSCLC 中的抗肿瘤功能。miR-103a-3p 在肺癌中的研究主要集中在化疗耐药性的机制研究及其通过参与的各种通路进而调节肺癌细胞的恶性行为，为肺癌的防治及化疗耐药性提供了潜在的靶点。

2 MiR-103a-3p 在消化系统肿瘤中的作用机制

消化系统肿瘤是全球死亡率最高的肿瘤［19］。其主要包括食管癌、胃癌、结直肠癌（colorectal cancer，CRC）以及肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌等。有研究报告，MiR-103a-3p 参与了消化系统恶性肿瘤的发生、发展、预后、复发和耐药机制。

2.1 食管癌

食管癌是全球第8 大常见癌症类型，也是癌症死亡的第6 大原因［20］。食管癌最常见的病理类型是鳞状细胞癌和腺癌［21］。Barrett 食管（Barrett esophagus，BE）与食管腺癌的发生密切相关，有报道通过分析确定BEN（BE nonprogressed）和BEP（BE progressed）病例中差异表达最多的miRNAs，其中包括miR-103a-3p，提示有Barrett 食管的患者进展为异型增生和癌症或与该miRNAs 有关［22］。MiR-103a-3p 在食管癌化疗耐药中也发挥重要作用。王芳等［23］通过实验发现低表达的hsa-MiR-103a-3p 通过靶向上调Ras 关联域家族成员8（Ras association domain family member 8，RASSF8）促进食管鳞状细胞癌细胞对奥沙利铂耐药。综上，miR-103a-3p 为食管癌的早诊早治提供可用的生物标志物，并为食管鳞癌的奥沙利铂耐药提供新的治疗方向。

2.2 胃癌

近年来，在全球范围内胃癌的总体发病率呈现下降的趋势，但仍占所有癌症诊断的5.7%，且其大多数病例在诊断时已经转移，5 年生存率低，预后较差［24］。CircRNA 是新型内源性RNA，其5’和3’末端共价连接，在胃癌发生中起关键作用。Hsa_circ_0001874 是一种circRNA，研究发现hsa_circ_0001874 是胃癌的标志物，生信分析进一步发现hsa_circ_0001874 可调节miR-103a-3p 及其丰富的下游靶基因，miR-103a-3p 可能与胃癌的发生相关，但仍需进一步实验数据证实［19］。一项体外实验［25］证明了miR-103a-3p 通过体外靶向抑制激活转录因子7（activating transcription factor 7，ATF7）促进人胃癌细胞增殖。胃癌在我国的发病率高，有年轻化趋势，以上两项实验发现miR-103a-3p 直接或间接的在胃癌发生、发展中的调节作用，为胃癌的机制研究提供参考。

2.3 CRC

CRC 是全球癌症死亡的第3 大原因，且发病率呈上升趋势［26］，多项研究显示 miRNAs 在CRC 的诊断、预测预后等方面发挥重要作用。Zhang 等［27］基于miR-103a-3p 等6 种miRNAs 构建了一个分类，将患者分为高疾病进展风险组（高危组）和低疾病进展风险（低危组），并将6 个基于miRNAs 的分类因子和4 个临床病理风险因子结合起来，可预测哪些患者可能从II 期CRC 手术后的辅助化疗中受益，研究结果显示这一项与miR-103a-3p 相关的风险分类方法是II 期结肠癌患者疾病复发的可靠预后和预测工具。Caritg 等［28］以同样的方法，采用I 期CRC 患者的肿瘤标本构建了3-miRNA 评分，并验证了该miRNAs 评分对不同人种结肠癌患者的适用性。因血液标本的易得性和非侵入性，Zhang 等［29］发现miR-103a-3p 等7 个miRNA 标记有可能成为CRC 检测的一种新的、广泛的非侵入性生物标志物。Wang 等［30］发现，作为lncRNA 的一种，母性表达3 基因（maternally Expressed 3，MEG3）通过MEG3/miR-103a-3p/PDHB-ceRNA 途径，使MEG3 高表达，从而靶向抑制miR-103a-3p 表达，上调丙酮酸脱氢酶E1亚基-β（pyruvate dehydrogenase E1 subunit β，PDHB）促进内质网应激从而抑制CRC 细胞的增殖和侵袭。Sun 等［31］发现高表达的miR-103a-3p 通过hippo/YAP1/HIF1A 轴从而促进CRC 细胞的增殖、侵袭、迁移、血管生成和糖酵解。Zhang［32］等发现DAN家族BMP 拮抗因子（DAN family BMP antagonist Gene，GREM2）的过表达与抑制miR-103a-3p 均能导致细胞周期停滞以及细胞凋亡，阻碍了CRC 细胞的增殖。CRC 的死亡率高，早期症状不明显，所以早诊断早治疗尤为重要，上述研究表明，miR-103a-3p 可预测患者疾病复发及预后的风险，并且高表达的miR-103a-3p 在不同的通路中表现出相同的促癌作用，miR-103a-3p 可能成为CRC 检测的一种新的、广泛的生物标志物。

2.4 肝癌

据2018 年全球癌症统计数据，肝癌占全球癌症死亡率的8.2%，是临床最常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌病理类型。miRNAs 在肝癌细胞的恶性行为中发挥重要作用。杨雨澎等［33］发现过表达的miR-103a-3p 通过调控FEZF1/CDC25A 途径，从而抑制肝癌细胞的增殖，促进肝癌细胞凋亡。与之相反的是，徐倩等［34-35］发现miR-103a-3p 通过抑制跨膜蛋白166（transmembrane protein 166，TMEM166）的表达促进肝癌细胞的迁移，并且miR-103a-3p 可通过靶向抑制Eva-1 同源物A（Eva-1 homolog A，EVA1A）促进肝癌细胞增殖、迁移、侵袭等恶性行为。多篇报道显示叉头盒A2（forkhead box A2，FOXA2）已成为几种人类恶性肿瘤的调控靶点［36-37］。Ma等［38］通过生物信息学分析及实验证明了FOXA2 通过转录抑制miR-103a-3p 和激活GREM2/LATS2/YAP 轴从而抑制肝癌细胞迁移和侵袭。综上，在FEZF1/CDC25A 途径中受过表达的miR-103a-3p 调控从而抑制肝癌细胞恶性行为，而在GREM2/LATS2/YAP轴中需要抑制miR-103a-3p 的表达才能达到抑制肝癌细胞恶性行为，miR-103a-3p 在不同的调控通路中发挥完全相反的作用。

2.5 胆囊癌

胆囊癌在胃肠道肿瘤中发病率低、死亡率高，发病隐匿，发现时大多已为晚期，尽管有多种治疗手段，但其预后不佳，生存期短，miRNAs 在胆囊癌的发病机制及生存预后中发挥重要作用［39］。陈超等［40］发现胆囊癌组织中SIX 同源盒蛋白4（SIX homeobox 4，SIX4）水平升高、miR-103a-3p 水平降低，过表达miR-103a-3p 可能通过靶向抑制SIX4 表达，从而抑制胆囊癌细胞增殖、侵袭。张辰等［41］的研究得出了相反的结论，其发现在胆囊癌组织中miR-103a-3p表达上调，SIX4 表达下调，且与胆囊癌恶性临床病理特征和生存率低下有关。胆囊癌与miR-103a-3p 之间的相关性及调节机制尚无法定论，仍需大量研究去验证，探讨胆囊癌的发生、发展机制具有重要意义。

2.6 胰腺癌

根据GLOBOCAN 2020 年胰腺癌新增病例数全球占比2.6%，新增死亡占比全球4.7%［42］。美国国家癌症统计中心显示，5 年生存率仅为11.5%，所以研究胰腺癌的发生、发展机制具有重要意义。贺军等［43］发现miR-103a-3p 在侵袭能力较强的胰腺癌细胞株中表达增高，miR-103a-3p-inhibitor 能稳定转染PANC-1 细胞系并抑制其miR-103a-3p 表达。MiR-103a-3p 在胰腺恶性肿瘤中的研究相关报道相对较少，未来仍需要更多的探索。

3 MiR-103a-3p 与女性生殖系统肿瘤

3.1 乳腺癌

与男性相比，全球女性最常见的癌症主要为乳腺癌和宫颈癌，也是癌症死亡的第3 大原因［42］。MiRNAs 的失调参与多种恶性肿瘤发生、发展。乳腺癌分为不同的亚型，三阴性乳腺癌的转移率更高，复发率更高，预后更差，5年生存率较低。Chang等［44］通过miRNAs 靶向预测分析发现miR-103a-3p 等4种miRNAs 可能通过靶向有助于患者生存的乳腺癌基因而发挥保护性表型，其表达增加预示着乳腺癌患者生存率的提高。Liu 等［45］发现血清miR-103a-3p 的高表达与患者较差的生存结局相关。张亚珍等［46］发现乳腺癌细胞中miR-103a-3p 可通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）抑制糖酵解从而抑制癌细胞增殖，为乳腺癌治疗提供可能的靶点。Liu 等［47］发现lncRNA HCG18 通过HCG18/miR-103a-3p/UBE2O/mTORC1/HIF-1α 的正反馈回路促进乳腺癌细胞的恶性表型。Zhou 等［48］发现METTL3（methyltransferase like 3）是一种甲基转移酶，负责mRNA 的N6-腺苷甲基修饰（m6A），METTL3 介导的m6A 修饰lnc KCNQ1OT1，通过调节miR-103a-3p/MDR1 轴促进乳腺癌的多柔比星耐药性。另有研究者发现过表达miR-103a-3p 显著抑制了乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移能力，促进细胞凋亡，并显著提高了乳腺癌细胞对紫杉醇和5-FU 药物敏感性［49］。综上所述，miR-103a-3p 可作为乳腺癌诊断、预后的肿瘤标记物，显著抑制了乳腺癌细胞增殖、迁移侵袭、细胞凋亡以及增加了化疗药物敏感性，为乳腺癌的诊断、治疗等提供有力参考。

3.2 子宫内膜癌

子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌是妇科常见的3大恶性肿瘤，占约 20%～30%，且发病率呈现逐年升高的趋势。MiRNAs 在子宫内膜癌中的作用机制研究尚少。霍佳宁等［50］发现子宫内膜癌组织中癌症易感基因2（cancer susceptibility 2，CASC2）通过靶向miR-103a-3p/miR-107 作用于PLAG1 的3’UTR区，PLAG1 作为转录因子调控IGF2 表达进而影响子宫内膜癌细胞恶性生物学行为，论证了CASC2-miR-103a-3p/miR-107-PLAG1-IGF2 调节轴在子宫内膜癌恶性进展中发挥重要作用。曹丽娟等［51］发现CerbB2、miR-103a-3p、ANXA7 在子宫内膜癌组织中高表达，并随疾病的进展而升高，共同参与子宫内膜癌的发生、发展机制。以上研究均表明miR-103a-3p在子宫内膜癌中的促癌作用。

3.3 宫颈癌

根据我国癌症中心最新统计数据显示，宫颈癌在女性生殖系统恶性肿瘤的发病率仅次于 乳腺癌，位居第二。随着对miRNAs 的不断深入，在宫颈癌的机制研究中也发现了miRNAs 的“身影”。周倩等［52］证明了干扰DLX6-AS1 表达或过表达MiR-103a-3p 可抑制宫颈癌细胞增殖、迁移、侵袭，促进细胞凋亡。一项研究发现miR-103a-3p 在宫颈癌组织中显著上调，且其通过靶向F-box 和WD 重复结构域包含蛋白7 （F-box and WD repeat-domain containing protein 7 ，FBXW7）在宫颈癌中发挥致癌基因作用［53］。PDK4 已被证实为几种癌症的癌基因，Liu等［54］通过生信分析发现LINC00662/miR-103a-3p/PDK4 的靶向关系，LINC00662 通过与宫颈癌细胞中的miR-103a-3p 竞争性结合来正调控PDK4 表达。以上研究表明，miR-103a-3p 在不同的信号通路中既可作为癌基因促进宫颈癌的发生、发展又可作为抑癌基因抑制其恶性行为。

3.4 卵巢癌

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，一项关于2005～2016 年中国女性卵巢癌发病及死亡趋势的研究表明我国卵巢癌发病率和死亡率呈快速上升趋势［55］，由于卵巢癌发病隐匿、预后差，近年表现出年轻化的趋势，且关于卵巢癌病因学说多种多样且尚不明确，杨立芬等［56］通过一系列实验证实miR-103a-3p 通过靶向抑制壳多糖酶3 样蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）的表达，从而抑制卵巢癌细胞的增殖和血管生成能力，抑制卵巢癌淋巴转移和远端转移，且可能与TGF-β通路有关。通过对MiR-103a-3p/CHI3L1 在卵巢癌细胞增殖和血管拟生中的作用机制研究，虽然卵巢癌的发病机制仍不明晰，但为卵巢癌的通路研究提供一种可能的方向。

3.5 外阴癌

由于外阴癌属于较罕见的恶性肿瘤，有关于外阴癌相关的miRNAs 研究报告较少。外阴鳞状细胞癌是最常见的病理类型，Yang 等［57］研究表明miR-103a-3p 与外阴鳞状细胞癌的发展可能呈负相关。未来对于外阴癌相关miRNAs 研究仍需更多探索。

4 MiR-103a-3p 与泌尿系统肿瘤

4.1 肾癌

肾细胞癌是肾癌最常见的病理类型，由于肾癌的发病率相比其他癌种较低，发病隐匿， 多数患者在发现时已处于疾病晚期，晚期肾癌的手术切除效果并不理想，且其对化疗和放疗不敏感，所以对于肾癌的早期诊断和后续治疗手段的研究显得尤为重要。MiR-103a-3p 在肾癌中的研究少之又少。一篇关于肾细胞癌进展的相关机制研究［58］发现MiR-103a-3p 通过下调节跨膜蛋白33（transmembrane protein 33，TMEM33）促进肾细胞癌的进展，并为肾细胞癌的治疗提供可能的靶点。

4.2 膀胱癌

近年来，无论男女膀胱癌的死亡率均呈上升趋势，且男性死亡率始终高于女性［59］。为了预测膀胱癌的发生、发展，前后有两项研究分别在血清以及组织的水平上筛选miRNAs，Jiang 等［60］开发了miR-103a-3p 等4 个miRNAs 预测模型，用于预测肌肉浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）预后，分析显示miR-486-3p 和miR-103a-3p 水平较低的MIBC 患者总体生存率较差。Zhong 等［61］通过一系列研究证明了circTCF25 的过度表达可以下调miR-103a-3p 和miR-107，增加CDK6 表达，并促进体外和体内膀胱癌细胞的增殖和迁移。李建伟等［62］发现抑制 linc00152 表达可通过上调miR-103a-3p表达进而抑制膀胱癌细胞增殖及促进其凋亡，并可增强细胞放射敏感性。以上对于膀胱癌的机制研究报道中均表明高表达的miR-103a-3p 可抑制膀胱癌细胞的恶性行为。

4.3 前列腺癌

根据GLOBOCAN 2020 全球男性癌症死亡的第二大原因是前列腺癌［42］。我国前列腺癌发病率目前尚处于较低水平，随着社会经济的发展、预期寿命的提高、生活方式的转变以及医疗卫生水平改善，前列腺癌发病率近些年呈上升趋势，为前列腺的诊断、治疗带来新的挑战［63］。Ge 等［64］发现miR-103a-3p 通过靶向肿瘤蛋白D52（tumor protein D52，TPD52）抑制前列腺癌细胞增殖和侵袭。Yi 等［65］发现高表达miR-103a-3p 可抑制前列腺癌组织、细胞的恶性行为，并抑制多西他赛耐药细胞的增殖、转移和糖酵解。与之相反的是，Zhang 等［66］通过探讨circBAGE2 在前列腺癌细胞中的作用机制，表明了circBAGE2 作用于MiR-103a-3p 从而上调CCND1和PDCD10 表达，促进前列腺癌进展。

5 总 结

综上所述，关于miRNAs 在肿瘤发生、发展的机制研究很复杂，在不同种类型的肿瘤中表现出完全相反的调控作用，本篇文章综述了当前有关于miR-103a-3p 在恶性肿瘤增殖、转移、侵袭、凋亡、耐药等的发生机制，但有关miRNAs 研究尚不充分，在未来仍需大量探索。

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