新型抗炎药游离甾体化合物伐莫洛酮的研究进展

张中宝，王琴，何建丽

（1.中山市小榄人民医院耳鼻喉头颈外科，广东 中山 528415；2.中山市小榄人民医院神经内科，广东中山 528415）

伐莫洛酮是一类游离甾体化合物，其中传统糖皮质激素上的11-β羟基或11-酮基被碳9 和11 之间的双键取代。由于这种改变优化了传统的甾体抗炎活性[1]，使得伐莫洛酮不会诱导GRE 介导的基因转录，但仍能通过抑制NF-κB 活性保持其抗炎效应。在很多动物试验中发现了伐莫洛酮类似糖皮质激素的抗炎作用，但其副作用明显减少。临床试验发现伐莫洛酮是一种治疗Duchenne 型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）的新型抗炎药物，在多期临床试验中发现其能够保护DMD 患者肌肉功能，延长患者行走时间[1−2]，且不良反应较少。2023 年Mccormack 等[3]发现伐莫洛酮在Becker 型肌营养不良（Becker muscular dystrophy,BMD）小鼠模型中也显示出较好的抗炎疗效。

目前关于伐莫洛酮的研究仍不多，尤其除了DMD 患者的临床研究外，无其他疾病的临床研究。本文对伐莫洛酮药物的结构、药理机制、动物试验、临床研究及不良反应等方面进行综述，以期为其在临床更多疾病中的应用提供参考。

1 药物结构及药理作用

1.1 药物结构

伐莫洛酮是一种新型游离甾体化合物及新型类固醇类似物，与皮质类固醇类药物不同，它缺少11-碳氧基（羟基或酮基）[1-2]。伐莫洛酮是一种Δ-9，11 化合物衍生物，最早由Bridge Organics 合成。研究发现Δ-9，11 化合物有类似糖皮质激素的作用[4]，Δ-9，11 化合物与糖皮质激素的区别在于羟基或酮基向碳-碳双键的关键转化，其中VBP15 是临床上首先研究的Δ-9，11 化合物[2]，其结构特点是11-β羟基或11-酮基被碳9和11之间的双键取代。见图1。

图1 伐莫洛酮与强的松及强的松龙结构的区别Figure 1 Differences in the structure of vamorolone，prednisone and prednisolone

1.2 药理作用

体外药理学和临床前体研究表明，伐莫洛酮保留了类固醇药物类似的抗炎活性，但未发生与这些药物相关的不良反应，如生长发育迟缓、骨疾病、肌肉萎缩等[5-6]。糖皮质激素和伐莫洛酮都是有多种作用机制的多效药物，但二者也有很多不同：伐莫洛酮减轻了炎症，但没有表现出泼尼松那样对淋巴细胞活力和功能的免疫抑制损伤；在细胞质膜破坏的环境中，伐莫洛酮有助于促进对损伤的抵抗及修复，但泼尼松反而会加剧黏膜损伤。伐莫洛酮通过糖皮质激素应答元件（（glucocorticoid responsive element,GRE）介导的配体/受体二聚体结合的基因转录的反式激活丢失，核因子κB（NF-κB）抑制抗炎活性的反式抑制被保留，并且使盐皮质激素受体活性从激动剂改变为拮抗剂[1]。NF-κB 相关细胞损伤途径的激活被认为是Duchenne 型肌营养不良症（DMD）患者肌营养不良蛋白缺乏症的最早分子病理之一，伐莫洛酮和皮质类固醇都抑制这些途径[7]，所以伐莫洛酮具有与泼尼松类似的抗炎作用，但因GRE 介导的配体/受体二聚体结合的基因转录的反式激活丢失，故与皮质类固醇相比副作用明显减少。

2 伐莫洛酮的动物试验

2.1 炎性疾病的小鼠模型

较多动物试验已经证明，伐莫洛酮可以减轻过敏性哮喘、肌营养不良、多发性硬化和炎症性肠病等炎性疾病小鼠模型的炎症并改善功能[8]。Damsker 等[8]研究发现伐莫洛酮可减少NFκB 诱导的炎性细胞因子的体外表达和小鼠三硝基苯磺酸诱导的结肠炎症状。Damsker 等[9]研究还发现伐莫洛酮可有效减少小鼠过敏性肺部炎症，抑制NF-κB活性，减少白细胞脱颗粒及人类上皮细胞的炎性细胞因子分泌。但与泼尼松治疗的小鼠相反，接受伐莫洛酮治疗的小鼠胫骨长度没有显著缩短，表明伐莫洛酮不抑制小鼠体内骨生长。Dillingham 等[10]研究发现伐莫洛酮可有效降低小鼠自身免疫性脑脊髓炎的严重程度。

Damsker 等[11]发现在伐莫洛酮治疗类风湿关节炎的小鼠减少了关节中促炎介质的存在。此研究还发现伐莫洛酮和泼尼松龙治疗类风湿关节炎过程中可引起细胞炎性因子IL-6、IL-1β和IL-4 降低，从而改善非特异性炎症反应，但伐莫洛酮相对泼尼松有更好的治疗效果，而且长期服用伐莫洛酮的小鼠没有显示出骨生长抑制[8−9]。这些研究表明，伐莫洛酮似乎不会有与泼尼松治疗相关的骨骼方面的不良反应。

伐莫洛酮也是一种新型的抗粘蛋白剂，与经典的糖皮质激素地塞米松不同，它介导MUC5AC基因表达的降低。研究发现伐莫洛酮既能抑制MUC5AC基因的表达，也能抑制IL-1b 诱导及部分由NF-κB 介导的MUC5AC基因上调。在自身免疫性脑脊髓炎、炎症性肌肉疾病和炎症性肺部疾病的小鼠模型中[9-10]，与强的松相比伐莫洛酮的副作用显著减少，对体质量、骨密度或生长没有影响，并且没有长期使用强的松治疗所见的心脏纤维化发展[5]。Damsker等[6，9]发现伐莫洛酮可降低肺上皮细胞中的MUC5AC基因表达，诱导肺上皮细胞中GR 的快速核易位。研究表明，伐莫洛酮可通过干扰ITF 反式抑制肺上皮细胞中的MUC5AC基因表达，但具体机制仍不清楚[6]。Damsker 等[8]研究发现与泼尼松龙相比，伐莫洛酮治疗的小鼠中与肌肉蛋白水解相关的GR介导的泛素连接酶的表达减少[12]。

2.2 镰状细胞病小鼠模型

Almeida 等[13]研究设计了一项伐莫洛酮和泼尼松龙治疗镰状细胞病小鼠模型的临床前期试验，研究结果表明二者均能显著降低白细胞计数和减轻肝脏炎症，同时并没有改变脂质氧化应激水平，但伐莫洛酮减轻肝脏炎症的程度低于泼尼松龙，对器官功能的影响相对较小。

2.3 危重型肌病大鼠模型

Akkad 等[14]研究发现在危重型肌病大鼠模型中伐莫洛酮治疗可改善其骼肌缩和无力的发生。Mnuskina 等[15]研究发现伐莫洛酮对在重症监护室出现呼吸机诱发的横膈膜功能障碍的大鼠模型有明显改善预后的作用，其主要机制是伐莫洛酮能有效恢复肌纤维直径，引起呼吸机诱发的横膈膜功能障碍相关的肌纤维重塑，从而有效改善相关的功能障碍。

2.4 小鼠胶质瘤模型

Wells等[16]研究表明，在小鼠胶质瘤模型中伐莫洛酮也能减轻肿瘤诱发的炎症反应，与地塞米松比，伐莫洛酮治疗的小鼠表现出更高的存活率，结果表明伐莫洛酮可能是治疗脑胶质瘤的潜在替代类固醇药物。

2.5 小鼠肌营养不良模型

对小鼠Duchenne 型肌营养不良模型的研究表明，伐莫洛酮引起生长抑制发生率降低，并且可能具有更少的免疫抑制特性[2]。LIU 等[17]研究发现与地夫可特及泼尼松相比，伐莫洛酮在小鼠Duchenne 型肌营养不良模型中有同样的疗效，但伐莫洛酮不是p‐糖蛋白的底物，不能像地夫可特及泼尼松那样能有效地从中枢神经系统中排出，因此伐莫洛酮会在小鼠的中枢神经系统积聚，从而可能导致中枢神经系统的基因表达变化和行为变化，使抑郁发生的概率增加。在伐莫洛酮对Becker 型肌营养不良小鼠模型影响的研究中发现，伐莫洛酮能增加小鼠心脏和骨骼肌中的肌营养不良蛋白，在BMD 小鼠模型中也显示出改善运动和心脏功能的疗效[3]。

综上可知，伐莫洛酮作为一种新型抗炎复合物，可通过多种途径抑制炎症及免疫反应，在多种疾病的动物模型中发挥了类似糖皮质激素的作用，却没有糖皮质激素引起的相关副作用。见表1。

表1 伐莫洛酮的主要动物试验汇总表Table 1 Summary of major animal trials of Vamorolone（VBP15）

3 伐莫洛酮临床试验

3.1 Ⅰ期临床试验

2018 年，Hoffman 等[18]研究人员报告了伐莫洛酮的Ⅰ期临床试验，主要研究其在健康志愿者中单次递增剂量（1 次给予20.0 mg/kg）和多次递增剂量[14 d 内1.0～20 mg/（kg·d）缓慢增加剂量]时的安全性、耐受性和药代动力学，结果表明所有剂量水平下健康志愿者都具有良好的耐受性及安全性，没有出现传统糖皮质激素药物的副作用，如骨脆性、代谢紊乱和免疫抑制等。

3.2 Ⅱ期临床试验

在为期2 周的开放标签多次递增剂量[0.25、0.75、2.0 和6.0 mg/（kg·d）]Ⅱ期临床试验研究中[19−21]，对48 名4～7 岁的未使用类固醇的DMD 男孩进行了伐莫洛酮评估。结果表明，最高剂量下6.0 mg/（kg·d）的耐受性良好。证明在治疗DMD 男孩患者时，24 周的治疗周期是有效且安全的，伐莫洛酮可能是一种比强的松更安全的替代品。随后，在一项扩展研究中，患者继续接受相同剂量的治疗24 周，也再次证明了其安全性及有效性。2019 年[15]报告的研究结果显示，与国际神经肌肉研究合作组织中未经治疗的DMD 患者相比，2.0 mg/（kg·d）治疗组获得了较好的疗效，且大多数没有显示出类似糖皮质激素的不良反应。

3.3 Ⅲ期临床试验

一项非随机开放标签扩展研究的18个月中期分析研究表明[1]，在18个月的治疗期内，与皮质类固醇治疗相比，伐莫洛酮治疗与某些运动结果的改善相关。这项研究证明了在使用2.0～6.0 mg/（kg·d）伐莫洛酮治疗DMD 年轻男孩时对运动功能的益处，运动改善主要体现在卧位到站位的时间（TTSTAND）、6 min 行走试验（6MWT）、10 m 行走时间（TTRW）、爬4级楼梯时间（TTCLIMB）的改善，且具有良好的安全性，对比皮质类固醇治疗者，伐莫洛酮治疗者没有表现出生长迟缓、库欣样外观、多毛症、体质量增加和行为改变。伐莫洛酮被美国食品药品监督管理局授予“快速通道”和“罕见儿科疾病”称号，并被英国授予DMD 有前途的创新药物地位。见表2。

表2 伐莫洛酮治疗Duchenne肌营养不良症临床研究汇总表Table 2 Summary of clinical studies of Vamorolone for Duchenne muscular dystrophy

2023 年发表的一项与安慰剂及类固醇类激素相比的荟萃分析表明[22]，伐莫洛酮与TTSTAND、TTRW 和TTCLIMB 增加之间存在显著关联；与糖皮质激素相比，伐莫洛酮治疗患者的TTRW 增加和年龄的身高百分位数的增加之间存在统计学上显著的相关性，显示伐莫洛酮在治疗DMD 患者时具有一定优势。但Mah 等[23]研究发现，在4～7 岁的DMD 男孩中30 个月的伐莫洛酮治疗可能对TTSTAND 的变化没有帮助，但在肌肉力量和功能维持方面有作用，且没有出现与糖皮质激素治疗相关的生长减速，反而提升了身高增加的速度。

LI Xiaonan等[24]在Duchenne型肌肉营养不良症男孩对伐莫洛酮的暴露反应分析研究中发现，使用第24 周临床疗效终点的变化和第2 周促炎性药学性生物标志物的变化显示，在24倍剂量范围内，伐莫洛酮暴露依赖性改善。健康男性和DMD男孩的伐莫洛酮药物动力学研究发现2组的药代动力学相似[24]，健康男性表观清除率平均为2.0 L/（h·kg），DMD男孩为1.7 L/（h·kg），同时表现出典型的线性药代动力学特点。健康男性和患有DMD 的男孩具有相似的特征，吸收及代谢特征与经典糖皮质激素相似。

近年来，随着对Duchenne型肌营养不良症治疗药物研究的深入，越来越多的治疗手段得到临床试验验证，包括针对基因缺陷的治疗，如基因替代疗法及基因编辑等。亦有针对DMD 继发病理改变的治疗，如糖皮质激素、新型抗炎化合物及干细胞治疗等[26−34]。糖皮质激素在Duchenne 型肌营养不良患儿中能起到改善肌肉运动和延缓心肌损害的作用，延长患者行走的时间，从而增加患者的生存年限。作为目前中国DMD 患儿的主要治疗药物之一，糖皮质激素在临床应用中发现了很多不良反应，例如患儿生长迟缓、激素失衡、骨脆性增加、代谢紊乱、体质量增加及青春期发育迟缓等[35−39]。伐莫洛酮具有多功能作用，包括抗炎、膜稳定和盐皮质激素受体拮抗剂活性。在临床前研究中发现，伐莫洛酮是促炎性NFκB 通路的有效抑制剂，该通路是伐莫洛酮和糖皮质激素共同的抗炎作用机制。同时可减少血液生物标志物（CD23、IGFBP2、IL22BP、MMP12、MDC/CCL22 和淋巴毒素α1/β2），已经在人体试验和研究中监测了这种抗炎作用机制。伐莫洛酮由于缺乏糖皮质激素响应元件（GRE）反式激活活性，在具有糖皮质激素的治疗效果的同时却没有激素的严重副作用，是治疗DMD的一种新型抗炎化合物。可见，在DMD 患者中，伐莫洛酮可能有潜力成为一种标准治疗方法[23，40]，2023 年10 月份美国食品药品监督管理局（FDA）已批准伐莫洛酮口服混悬液用于治疗2 岁及以上的DMD患者。

4 伐莫洛酮的不良反应

伐莫洛酮是一种新的解离性糖皮质激素化合物，经优化后可优先诱导抑制从而保留抗炎特性；并能最大限度地减少GRE 介导的配体/受体二聚体结合的基因转录的反式激活，从而减少其副作用，与传统糖皮质激素相比副作用更轻[1−4]。在肌肉营养不良、自身免疫性脑脊髓炎、结肠炎等免疫性疾病和皮质性脑瘤的小鼠模型中，与传统皮质类固醇相比，伐莫洛酮已被证明可增加细胞膜稳定性，改善疾病相关症状，且副作用（例如生长迟缓、激素失衡、免疫抑制、心脏纤维化、骨脆性、代谢紊乱、肌肉萎缩等）更少[2，18，41-42]，临床应用更安全。

5 总结与展望

伐莫洛酮是一种新型游离甾体化合物，结构上由于11-β羟基或11-酮基被碳9 和11 之间的双键取代，引起作用机制的改变从而达到抗炎活性保留而副作用减少的优点。动物研究发现伐莫洛酮在免疫相关疾病、镰状细胞病、危重肌病、肌营养不良等疾病模型中有明显治疗效果。Ⅲ期临床试验及荟萃分析研究表明，伐莫洛酮能明显改善Duchenne型肌肉营养不良症的运动能力，且相对于糖皮质激素治疗，患者的耐受性及安全性明显提高，已被证明伐莫洛酮是改善Duchenne 型肌肉营养不良症患者运动能力的良好药物。目前临床上已经批准相关剂型应用于2岁及以上的DMD患者中，未来可能还会发现其在其他免疫相关疾病治疗中的效果。