高血压人群年龄及体重指数对癌症发病共同作用的回顾性队列研究

郭欣玥 彭佳欢 许慧琳 余勇夫 秦国友△

（1复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室 上海 200032； 2上海市闵行区疾病预防控制中心 上海 201100）

癌症是全球疾病负担的主要来源之一，2019 年全球由癌症所致的伤残调整生命年高达2.5 亿［1］。高血压人群可能是各种癌症的高危人群，既往研究发现高血压与多种癌症发生有关［2-3］。2018 年全国调查显示我国成年人高血压患病率高达27.5%［4］，且高血压患病率呈上升趋势［5］。因而有必要重点关注该人群中癌症发生的危险因素，以进行针对性干预。

体重指数（body mass index，BMI）作为反映身体成分的指标，与健康风险直接相关［6］。既往研究发现，BMI 过高或过低都会增加癌症发生风险［7-10］。年龄也是癌症发生的重要因素［11］，不同年龄下BMI与癌症的关系可能有所差异［12］。有必要探究BMI和年龄的联合效应，为各年龄段人群预防癌症的最佳BMI 范围提供信息。

既往研究分析BMI 与年龄对癌症的作用时，多将年龄作为重要的协变量进行调整，或将人群根据年龄进行分组，一方面损失了年龄信息，另一方面不同的分组方式也不利于结果比较［10，13］。本研究将BMI 与年龄作为连续型变量以平滑函数的形式进行分析，使用广义加性Cox 比例风险模型建立双变量响应模型［14］，全面分析BMI 与年龄对癌症发生的单独和联合作用。

资 料 和 方 法

研究对象本研究数据来自上海市闵行区电子健康信息系统，该系统自2007 年开始使用，实行标准化的管理［15］。本研究纳入2007—2015 年进入上海市闵行区电子健康信息系统的20～85 岁高血压患者252 302 名，进一步排除BMI 数据缺失或≥40.0 kg/m2的极端值（n=5 001）、随访3 个月内发生癌症或失访（n=3 788）、其他协变量缺失（n=3 141）及非上海常住人口（n=27 978），最终纳入212 394 名。

研究内容和方法本研究为回顾性队列研究，随访时间从患者首次在系统登记为高血压开始，截至癌症发生、死亡、其他原因失访或2018 年12 月31日。基线信息包括年龄、自我报告的身高和体重以及其他协变量，包括性别、血压、糖尿病、慢性病家族史（包括高血压、糖尿病、心血管疾病、卒中）、吸烟、饮酒和体育锻炼情况。至少每半年进行一次随访，以确定是否发生癌症［15-16］。

相关诊断标准和定义高血压诊断参照WHO指南［17］，收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）和/或舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg。暴露定义及分类：根据研究对象基线自我报告的身高和体重计算BMI，依照WHO 标准［6］，BMI≤18.5 kg/m2为低体重，18.5～24.9 kg/m2为正常体重，25.0～29.9 kg/m2为超重，BMI≥30.0 kg/m2为肥胖。为比较不同年龄阶段的影响，将年龄分为青年阶段（20～44 岁）、中年阶段（45～59 岁）和老年阶段（60～85 岁）。结局测量：根据国际疾病分类第十版确定癌症病例，编码C00～D49 计入结局。所有疾病均由专业医师进行诊断和确认。协变量定义：糖尿病诊断参照《中国糖尿病防治指南》［18］，糖尿病典型症状且空腹血糖≥7.0 mmol/L 或2 h 糖耐量试验血糖≥11.1 mmol/L。吸烟定义为超过1 年每天吸烟≥1 支；规律饮酒定义为超过1 年每周饮酒≥2 次；规律锻炼定义为每周高强度体育活动≥75 min 或中等强度体育活动≥150 min。

统计学方法使用R 4.2.1 软件进行数据分析。连续性变量采用进行描述，分类变量采用频数和百分比进行描述。采用广义加性Cox 比例风险模型分析BMI、年龄与癌症发生风险之间的关联。广义加性模型可将自变量拟合为平滑函数纳入模型，具有极高的灵活性［19］。本研究使用R 语言的mgcv包，可将广义加性模型与Cox 比例风险模型结合，对自变量的平滑函数进行良好的拟合和估计［20］。

首先，建立BMI 及年龄对癌症发生作用的单变量响应模型：

其中，h（t，X）是X因素存在时t时刻的风险率函数，h0（t）表示t时刻的基准风险率函数。BMI、年龄、SBP和DBP作为连续型变量以平滑函数形式纳入模型，记为s（BMI）、s（age）、s（SBP）、s（DBP）。C表示调整的其余混杂因素，包括性别、糖尿病、慢性病家族史（包括高血压、糖尿病、心血管疾病、卒中）、吸烟、饮酒和体育锻炼情况。

采用双变量响应模型分析BMI 和年龄对癌症发生的联合作用：

模型中BMI 和年龄的二元平滑函数记为s（BMI，age），其余同单变量响应模型。基于该模型构建曲面图，将BMI 和年龄的作用可视化。进一步排除吸烟者、糖尿病患者以及随访时间＜3 年的研究对象后进行敏感性分析，来减少吸烟、基线疾病状态产生的混杂偏倚以及随访时间过短可能产生的反向因果。

结 果

基线特征本研究共纳入高血压患者212 394名，共随访1 749 538 人年，随访期间22 141 名患者新发癌症。研究对象中男性99 038 名，女性113 356名，平均年龄（63.26±10.91）岁，平均BMI 为（24.18±3.05）kg/m2。BMI 分类：正常占61.5%、低体重占2.4%、超重占32.3%、肥胖占3.8%。不同BMI 分类的人群基线特征详见表1。

表1 研究对象基本特征描述Tab 1 Baseline characteristics of the study population［n（%） or ］

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(续表 1)

表1 研究对象基本特征描述Tab 1 Baseline characteristics of the study population［n（%） or ］

BMI： Body mass index； SBP： Systolic blood pressure； DBP： Diastolic blood pressure； CVD： Cardiovascular diseases.

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单变量响应模型图1 反映了年龄、BMI 对癌症发生的单独作用，二者的平滑曲线均有统计学意义（P＜0.001）。年龄与癌症发生风险基本呈线性趋势，随着年龄增大，癌症发生风险增加。BMI 与癌症发生风险呈现出非线性的“U”型关联：BMI 在26 kg/m2左右时癌症发生风险最低；BMI＜26 kg/m2时，癌症发生风险均随BMI 降低而增加；BMI＞26 kg/m2时，癌症发生风险均随BMI 升高而增加。

图1 年龄和BMI 的单变量响应曲线Fig 1 Independent exposure-response curves of age and BMI

不同年龄阶段，BMI 与癌症发生风险呈现出不同的关联（图2）。在青年人群中BMI 与癌症发生风险无明显关联（平滑曲线P=0.876）。中年人群、老年人群和整体人群的结果相似，BMI 过低与过高均会增加癌症发生风险。

图2 不同年龄阶段的BMI 单变量响应曲线Fig 2 Independent exposure-response curves of BMI in the young， middle-aged and old population

双变量响应模型图3 为双变量响应模型的曲面图结果，建立的二元平滑曲面有统计学意义（P＜0.001）。不同BMI 下，随着年龄增加，癌症发生风险增加（图3A 和3C）；不同年龄下，BMI 与癌症发生风险的关联不同（图3B、3C 和3D）：年龄＜45 岁时，BMI 与癌症发生风险的关系不明显；随着年龄增大，BMI 与癌症发生风险的“U”型关系愈发明显，BMI 过低或过高，癌症发生风险均增加。

进一步排除吸烟者、糖尿病患者以及随访时间小于3 年者后进行敏感性分析（图4），结果与图3 结果基本一致。随着年龄增大，BMI 与癌症发生风险的“U”型关系愈发明显，在老年阶段最为明显。

讨 论

本研究使用来自上海市闵行区电子登记系统的大样本高血压人群，采用双变量响应模型，全面分析了不同年龄和BMI 下癌症发生风险的变化。研究发现年龄与癌症发生风险整体呈线性趋势，而BMI 与癌症发生风险整体呈“U”型。不同BMI 下，随着年龄增大，癌症发生风险均增加。在青年人群中BMI 与癌症发生风险无明显关联，在中老年人群中BMI 与癌症发生风险呈“U”型关联。

本研究发现BMI 与癌症发生风险显示出“U”型关系，体重过低或过高均会增加癌症发生风险。既往研究也显示类似的结果，有研究发现体重过低是喉癌的危险因素［8］，体重过低的男性胃癌及肝癌发生率较高［21］。可能的机制是低体重人群常存在营养不良以及多种微量营养素缺乏，使其免疫功能受损，导致癌症风险增高［8，22］。英国及西班牙的大型队列研究显示，BMI 增加与肾癌、胆囊癌、结直肠癌等多种癌症有关，且BMI 与食管癌、肝癌等发生呈“U”型非线性关系［10，23］。超重或肥胖与癌症的关联存在多种可能机制，如超重和肥胖人群往往存在高胰岛素血症，而胰岛素对许多细胞有生长促进作用，长期高胰岛素状态创造了有利于肿瘤发展的环境［24］。为减少混杂、反向因果等偏倚，本研究进一步排除吸烟者、糖尿病患者以及随访时间＜3 年者后进行敏感性分析，得到了与原人群类似的结果。因此有必要对高血压人群积极地进行干预和指导，使其BMI 控制在合理范围内，以减少癌症发生风险。

本研究还发现不同年龄阶段，BMI 与癌症发生风险的关系不同，BMI 与癌症发生风险的关联在中老年人群更为明显。全球子宫癌负担的研究发现高BMI 的老年女性患子宫癌的风险更高，但也有研究表明非老年人群BMI 与癌症发生风险的关联更为明显［8］，其原因可能是不同年龄阶段癌谱存在差异，而不同癌症与BMI 关联存在异质性［10］。如2017年上海市15～45 岁人群癌症发病的主要类型为甲状腺癌，45～59 岁人群癌谱存在明显男女差异，男性癌症发病的主要类型为肺癌及消化系统癌症，女性为甲状腺癌、乳腺癌及肺癌；60～85 岁人群癌症发病的主要类型为肺癌和结直肠癌［25］。未来需要更广泛深入的研究，以探索不同年龄下，BMI 与不同癌症之间的关联。

本研究采用双变量响应模型，对年龄和BMI 做分段处理，充分利用了数据信息，全面反映了不同年龄和BMI 与癌症发生的共同作用。本研究也存在一些局限性：首先，未对BMI 信息进行多次随访收集，无法分析BMI 变化与癌症风险的关联；其次，仅将所有癌症发生作为结局，未分析BMI 与不同种类癌症发病风险的关联；再者，双变量响应模型重点在与探索变量间的复杂关系和趋势，无法提供效应的参数估计与推断；最后，仅纳入了上海市闵行区电子健康信息系统中的高血压患者，研究结论的外部有效性有待进一步验证。

综上所述，本研究利用双变量响应模型探索了BMI 和年龄对癌症发生风险的联合效应。结果显示，对于高血压人群，特别是中老年人群，应注意将BMI 保持在合理范围之内，避免过高或过低，从而减少癌症发生的风险。

作者贡献声明郭欣玥 文献调研，论文撰写，数据分析。彭佳欢 文献调研，数据整理和分析，论文修改。许慧琳 研究设计和指导，数据收集和整理，论文修改。余勇夫，秦国友 研究设计和指导，论文修改，资助获取。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。