嵌合型Y 染色体等臂双着丝粒致胎儿主动脉狭窄1 例报告及文献复习

全宇璐, 张萍萍, 罗 艳, 霍 竞, 余小平, 孙艳美, 李亚丽

（1. 河北北方学院研究生院，河北 张家口 075000；2. 河北省人民医院生殖遗传科，河北 石家庄 050051）

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是最常见于婴儿或新生儿期的心脏和大血管畸形性疾病，包括心脏壁、瓣膜和血管畸形。活产婴儿中存在CHD 的比例为5%～8%［1］。主动脉狭窄（aortic stenosis，AS） 是指主动脉的狭窄性病变，占所有CHD 的7%～14%［2］，但目前该病产前超声明确诊断极为困难，且其发病机制复杂，导致大部分AS 的病因仍不明确，限制了CHD 临床治疗的开展。全球共报道193 例嵌合型Y 染色体等臂双着丝粒，其中男性141 例，女性52 例，个体之间临床表型差异较大［3-4］，但嵌合型Y 染色体等臂双着丝粒表现为胎儿AS 国内外尚未见报道。本文作者主要对1 例产前诊断为AS 的男性胎儿进行遗传学分析，并探讨嵌合型Y 染色体等臂双着丝粒引起AS 的机制，旨在为临床AS 的诊断和产前诊断提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料孕妇，29 岁，孕1 产0。孕25 周查超声心动图提示：胎儿主动脉弓内径小，走形迂曲，峡部呈支架样改变（考虑AS）。于外院在超声引导下行羊水穿刺，采集羊水行染色体核型分析联合单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphism array， SNP-array）检测。胎儿染色体核型：45，X ［6］/46，X，idic （Y）（q11.2）［116］。同时行胎儿父母染色体核型分析，结果均未见异常。SNP-array 检测结果显示：arr［hg19］Yp11.31q11.21 （2， 650， 425-13， 871， 751）x2， Yq11.21q11.23 （13， 905， 422-28， 799，654）x0（图1 和2）。建议引产。孕妇为进一步行遗传咨询于2021 年4 月就诊于河北省人民医院。

图1 AS 胎儿全染色体组模拟核型Fig. 1 Whole chromosome simulated karyotype of AS fetus

图2 AS 胎儿Y 染色体重复/缺失图Fig. 2 Duplication/deletion diagram of Y chromosome of AS fetus

1.2 遗传咨询和妊娠结局本次妊娠系自然受孕，孕早期无放射线和毒物等不良接触史，无阴道出血及保胎史。孕期胎儿颈项透明层厚度（nuchal translucency， NT）和甲功五项均未见异常。无创产前筛查提示低风险。孕期糖耐量筛查未见异常。既往病史：孕妇既往体健，无其他慢性病及传染病史。夫妇双方非近亲结婚。家族史：父母体健，家族成员无遗传病史。孕25 周胎儿超声心动图提示胎儿AS，胎儿染色体核型：45，X［6］/46，X，idic（Y）（q11.2）［116］，考虑Y 染色体等臂双着丝粒，存在短臂重复长臂缺失，并发45，X/46，X，idic（Y）嵌合。SNP-array 检测结果显示：男性胎儿，Y 染色体存在2 种异常片段。①Yp11.31q 11.21 区段存在11.2 Mb 片段的重复，该片段除包含Y 染色体着丝粒异染色质区域外，还包括Y 染色体短臂全部片段和Yq11.1q11.21 部分片段；内含Y 染色体性别决定区基因（sex-determining region of Y，SRY）（480 000）等9 个在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）基因。②Yq11.21q11.23 区段存在14.8 Mb 片段的缺失， 内含泛素特异肽酶9， Y 连锁基因（ubiquitin specific peptidase 9，Y-linked，USP9Y）（400005）、 染色体结构域蛋白 Y 基因 1（chromodomain Y-linked 1，CDY1）（400016）、无精症缺失基因3（deleted in azoospermia 3，DAZ3）（400027） 和无精症缺失基因 2 （deleted in azoospermia 2，DAZ2）（400026） 等30 个OMIM基因，位于Y 染色体无精子症因子（azoospermia factor，AZF）a、b 和c 区段。

结合胎儿病史、超声和基因检测结果，考虑该胎儿为嵌合型Y 染色体等臂双着丝。经充分遗传咨询后，孕妇及家属综合考虑经济条件等因素，选择回当地引产，引产胎儿为一男性胎儿，表型正常，孕妇和家属拒绝尸检。

2 讨 论

该例胎儿染色体核型为嵌合型Y 染色体等臂双着丝粒，涉及短臂的Y染色体结构异常：45，X［6］/46，X，idic（Y）（q11.2）［116］，以胎儿AS 为表型的等臂双着丝粒Y 染色体临床中较少见。

等臂双着丝粒Y 染色体是最常见的Y 染色体异常之一，个体常表现为嵌合型，约95%患者合并45，X 细胞系［5］。等臂双着丝粒Y 染色体由一个Y 染色单体的一次断裂形成，随后姐妹染色单体断裂末端融合，且在精子体形成前的配子体发生过程中无着丝粒片段的丢失。该重排通常较不稳定，因此通常有一个额外的45，X 细胞系出现［6］。其临床表现具有高度的异质性，研究［7-8］表明：45，X 细胞系的比例影响嵌合型Y 染色体等臂双着丝粒个体的表型，包括男性不育、尿道下裂、生殖器模糊、Turner 综合征和性逆转等。在5%～12%Turner 综合征患者中存在细胞系嵌合现象，而Y 染色体等臂双着丝粒是嵌合型Turner 中常见的Y 染色体异常［9］。Turner 综合征患者具体表型包括身材矮小、性腺发育不全、特殊面容和CHD 等，且其罹患心血管疾病的风险较高，尤其表现在瓣膜和主动脉异常（缩窄、扩张及夹层）方面［10］。主要是由于位于X 染色体短臂上的组织基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）1 基因具有半合子性，TIMP1 基因转录产物是一种主动脉基质金属蛋白酶的组织抑制剂。TIMP3 编码另一个TIMP 可以避免其失活。TIMP1 与位于22 号染色体上的TIMP3 基因协同作用可以降低主动脉疾病的敏感性。而Turner 综合征患者缺失完整的第二条性染色体，TIMP1 减少使个体对TIMP3 表达敏感性降低，主动脉病变易感性增加［11］。该例胎儿的嵌合型Y 染色体等臂双着丝粒与Turner 综合征的相似点在于二者均存在缺失完整第二条性染色体的45，X 细胞群，从而导致TIMP1 基因缺乏，致使胎儿超声表现为AS。

SNP-array 细化了该等臂双着丝粒Y 染色体的结构和基因组成。精确定位Y 染色体长臂Yp11.2近端断点，以确认2 个SRY 基因拷贝的存在，并为整个Yp 和Yq 序列在Yq11.2 之前Yp11.31q11.21区段存在11.2 Mb 片段的重复提供证据。SRY 是Y 染色体短臂上的一个转录因子，是决定睾丸是否发育的关键开关。SRY 基因突变或缺失与性反转畸形有关。SRY 的突变可导致XY 个体发展为女性表型；具有45，X 核型且将SRY 插入常染色体的患者具有男性表型［12］。男性Tuner 综合征全球报道不足30 例，对该病例包含SRY 基因片段重复和嵌合现象的比例评估结果显示：46，X，idic （Y）（q11.2）细胞系占优势，均为该嵌合核型胎儿最终表现为男性Tuner 综合征的原因。

除此之外，该例胎儿在Yq11.21q11.23 区段存在14.8 Mb 片段的缺失，内含USP9Y、CDY1、DAZ3 和DAZ2 等30 个基因，均位于AZFa、b 和c区段。AZFa、AZFb 和AZFc 被定义为Y 染色体上的3 个无精子症区域［13］。正常的Y 染色体包含所有的AZF 区域，且大部分AZF 区域基因在睾丸中特异性表达，是男性生育能力中的候选角色。其他区段特征的转录体也在男性生育能力中发挥作用，但Y 染色体序列变异的机制仍不明确［14］。研究［15］证实： 位于AZFa 区域的单拷贝基因USP9Y 和DEAD 盒解旋酶3 Y 连锁（DEAD-box helicase 3，Y-linked，DDX3Y）的致病变异会导致Y 染色体不育。USP9Y 基因的缺失主要与轻度低精子导致的生育能力下降有关［16］。

通过对胎儿核型和SNP-arry 结果及表型的相关性分析，考虑该胎儿染色体不仅存在数目异常，而且存在复杂的结构异常。其临床表现不仅可以表现为AS，在今后的生长发育过程中不除外性反转畸形、无精、少精、不育症和身材矮小等可能。由于孕妇及家属的染色体核型结果正常，考虑胎儿为新发变异，再发风险低。在临床上针对AS 的诊疗主要取决于心血管畸形的严重程度，且该畸形越早被发现，预后就越差［17］。经充分遗传咨询后，孕妇及家属综合考虑经济条件和预后选择引产。AS 胎儿并发染色体异常风险升高，基于该病不规则遗传的特点且生存质量较低，对异常胎儿及时行产前诊断尤为重要。

本文报道的1 例罕见男性AS 的嵌合型Y 染色体等臂双着丝粒胎儿，经染色体核型分析及SNP-array 检测结果表明：45，X 细胞系及Y 染色体上的微缺失和微重复可能是胎儿表型的原因。本研究结果进一步扩展了嵌合型Y 染色体等臂双着丝粒的表型谱和AS 的变异谱，有助于提高临床对于该病的认识。

利益冲突声明：

所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：

全宇璐参与论文框架设计和论文撰写，张萍萍参与基因检测结果分析，罗艳、霍竞和余小平参与数据收集，孙艳美和李亚丽参与写作思路拟定和论文修改。