基于数据挖掘的痛经用药规律研究*

徐小港，王 钰，徐义峰，董 辛，周聪慧，章德林△

1 江西中医药大学，江西 南昌 330004； 2 南昌医学院，江西 南昌 330004

痛经（dysmenorrhea）是指妇女正值经期或行经前后，出现周期性小腹疼痛，或伴腰骶酸痛，甚至剧痛晕厥，影响正常生活及工作的疾病。痛经是妇科临床中的常见病，流行病学显示其发病率高达45%～93%［1-2］。目前对于痛经的病因病机，现代医学认为主要与前列腺素、血管升压素及情绪、运动等因素有关，这些因素引起子宫平滑肌的收缩，血管痉挛而诱发本病［3］，治疗多采用非甾体类抗炎药，但易导致胃肠道不良反应［4-5］。祖国医学认为痛经的发生是由于冲任、胞宫失于濡养、瘀血阻滞从而出现“不荣则痛”与“不通则痛”，治疗上注重调理胞宫及冲任气血。研究表明，中医药治疗痛经具有标本兼治、不易复发、副作用小等特点，在改善患者症状及长期疗效方面，优势显著［6］。

鉴于古代医家对痛经治疗的丰富经验，本研究基于数据挖掘技术构建《中医方剂大辞典》治疗痛经方剂数据库，对高频药物进行关联规则、聚类分析、因子分析，研究痛经证治的用药规律，以期为中医妇科临床提供参考借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源全部资料均来源于《中医方剂大辞典》中收载治疗痛经的方剂。

1.2 纳入标准纳入：1）方剂中的药物及剂量完整；2）中药处方为内服汤剂。

1.3 排除标准排除：1）方剂中含有2015 版《中华人民共和国药典》［7］、全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》［8］及《中药大辞典》［9］均不收录的药物；2）方药组成为单味药；3）服药方法非内服的方剂。

1.4 中药名称规范根据纳入及排除标准进行筛选，共得到符合条件的方剂151 首，将所含中药录入Excel 建立数据库，根据《中华人民共和国药典》《中药学》及《中药大辞典》进行药名规范，如：“麒麟竭”规范为“血竭”，“蛮姜”规范为“高良姜”，“坤草”规范为“益母草”，“安桂”“官桂”规范为“肉桂”，“玄胡索”规范为“延胡索”等。为令数据更具典型性，去除对性味的修饰词，如微温、微甘等统一为温、甘。

1.5 数据分析方法将规范后的药物运用Excel 的数据透视表功能进行药物使用频次统计、功效分类统计、性味归经统计，运用IBM SPSS Modeler 18.0 中apriori 算法对13 味高频药物（使用频次≥25）进行关联规则分析，通过SPSS Statistics 26.0 软件对13 味高频药物（使用频次≥25）提取公因子进行因子分析、采用组间联接的方法进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 用药分类对涉及的191 味药物进行功效分类，共计使用频次1389次，可分为19类，按照各类包含中药的使用频次、频率进行排序，其中排名前五的是补虚药（361 次，25.99%）、活血化瘀药（327 次，23.54%）、理气药（170 次，12.24%）、清热药（122次，8.78%）、温里药（96次，6.91%）。见表1。

表1 用药分类统计

2.2 单味药物频次统计共纳入《中医方剂大词典》治疗痛经方剂151首，含中药191味，共计使用频次1389 次，其中频次≥10 的药物含36 味，排名前十的依次为当归、川芎、延胡索、白芍、香附、甘草、木香、肉桂、熟地黄、牡丹皮。见表2。

表2 中药出现频次（≥10次）统计

2.3 药物性味统计对涉及的191 味药物进行药性、药味统计，每一味中药对应一种药性，各药性出现频次共计1384 次，其中排名前三的是温性药物（718 次，51.9%）、寒性药物（293 次，21.2%）、平性药物（279 次，20.2%），见图1A；每一味中药对应多种药味，各药味出现频次共计2344 次，其中排名前三的是辛味（831 次，35.4%）、苦味（695 次，29.6%）、甘味（692次，29.5%），见图1B。

图1 药物性味分布雷达图

2.4 药物归经统计对涉及的191 味药物进行归经统计，每一味中药可对应多条经络，经统计发现，各归经出现总频次为3981 次，前五位依次为脾经（813 次，20.9%）、肝经（806 次，20.2%）、心经（584 次，14.6%）、胃经（401 次，10.1%）、肾经（391次，9.82%），占总频次的75.62%。见图2。

图2 药物归经分布雷达图

2.5 关联规则分析采用IBM SPSS Modeler 18.0 数据分析软件对13 味高频药物（使用频次≥25）进行关联规则分析［10］，运用apriori 算法构建相关模型，设置支持度≥15%，置信度≥90%，最大前项数为5，提升度≥1，具有统计学意义，共得到二项关联规则4条，三项关联规则13条，四项关联规则4条，本研究按照支持度大小分别列出，见表3—5、图3A；其中二项关联规则支持度最高的为当归-川芎组合，三项关联规则支持度最高的为当归-白芍-川芎；四项关联规则支持度最高的为川芎-熟地黄-白芍-当归；通过提升关联规则的支持度得到图3B及图3C（当归-川芎-白芍核心组合）。

图3 关联规则分析网络图

表3 高频药物二项关联规则

表4 高频药物三项关联规则

表5 高频药物四项关联规则

2.6 系统聚类分析采用SPSS Statistics 26.0 数据挖掘软件进行系统聚类分析［11］，采用组间联接的方法进行，选择皮尔逊相关性对13 味高频药物（使用频次≥25）进行聚类，得到树状图，见图4，分析出4 组多味药物聚类组合，C1：白芍、熟地黄、川芎、当归；C2：牡丹皮、茯苓；C3：香附、甘草；C4：桃仁、红花。

图4 系统聚类树状图

2.7 因子分析对高频药物（使用频数≥25）的13 味药物，使用SPSS Statistics 26.0 统计软件进行因子分析，在统计前完成KMO 和Bartlett 的球形度检验［12］，KMO 值为0.592＞0.5，Bartlett 的球形度检验的χ2值为288.257（自由度为78），差异显著（P＜0.001），数据具有较好的线性关系，可进行因子分析。选取最大方差法旋转，提取得到5 个成分，累积方差贡献率59.910%，并把药物归入其贡献值最高的公因子内，高频药物（使用频数≥25）之间因子分析见图5，高频药物（使用频数≥25）的公因子信息见表6。

图5 因子分析成分图

表6 高频药物公因子信息

3 讨论

中医认为痛经病因不离虚实二字，可主要概括为六淫伏邪［13］、气血不足等因素，由此引起脏腑、气血功能失常，直接或间接损伤冲任、胞宫而发为本病。

根据药物统计结果可知，当归、川芎、延胡索、白芍、香附等使用较多，而当归作为使用频率最高的药物，其性温，味甘辛，入肝、心、脾经，甘润以补血，辛散温通以活血，补虚不滞邪，活血不伤正，被历代医家誉为“妇科补血圣药”。从药物功效分类上看补虚药的使用频次最高，并以其中的补血药为主，活血化瘀药、理气药等次之，由此可知补血、活血、理气为治疗本病的主要用药方向。《妇人大全良方》指出：“女子以血为本”，有载：“劳伤气血，致令体虚，风冷之气客于胞络，损于冲任之脉……故月水将行之际，血气动于风冷……故令痛也”。可见，痛经的产生一方面是由于“劳伤气血”，因劳倦所致气血亏虚，另一方面“风冷之气”，外来的风寒邪气乘虚而入，与血相搏结，内伤与外感合而为病，产生疼痛。从中医的“不通则痛”“不荣则痛”理念而言，痛经本是气、血的病理变化而衍生，若气血失调，气滞血瘀，可不通则痛；血瘀阻滞，新血不生，致不荣则痛，故而痛经的治疗当注重补血、活血、理气。通过数据分析所得的性味、归经分布可知，药性以温为主，寒、平次之，温性药物可温中散寒，补血活血，亦为补虚药的高频次使用提供了理论依据；药味以辛为主，苦、甘次之，辛味，能行、能散、能温、能运，正与活血化瘀药、理气药的功效相互印证；归经以入脾、肝、心经为主，脾为后天之本，气血生化之源，而女子以肝为先天，肝以血为体，以气为用，经血全赖肝气条达，方能如期而至，心主血脉，奉心化赤，皆反映了补血、活血、理气的用药思路。

关联规则结果显示，2 项关联规则“当归-川芎”“当归-白芍”组合支持度最高，3 项关联规则“当归-白芍-川芎”“当归-延胡索-川芎”组合支持度最高，4项关联规则以“川芎-熟地黄-白芍-当归”为主要组合。当归-川芎组合出自《普济本事方》的芎归散，亦称佛手散，当归、川芎均为血分之药，性温而味甘辛，辛香温润，能养血而行血中之气，两者气血兼顾，一补一行，共奏补血活血之功。此外，实验表明当归-川芎可通过ERK、JNK、p38、MAPK 信号通路、调控Cyr61、Sgk1、Ch25 h 基因表达水平及参与抗血栓的形成等协同作用发挥活血祛瘀止痛的功效［14-16］。当归-白芍组合可见于当归芍药散，具有养血调肝，缓急止痛之功，该组合适用于肝脾失调、气滞血瘀所致的痛经。同时，根据支持度≥25%得到的核心药物组合与三项关联规则中的当归（补虚药）-白芍（补虚药）-川芎（活血化瘀药）组合保持一致，亦与统计所得主要药物类别、性味等结果相应。

聚类分析结果显示，C1 组：白芍、熟地黄、川芎、当归，其中当归、川芎活血行气，熟地黄、白芍补血敛阴，诸药合用为四物汤结构，用于营血不足，冲任虚损所致痛经。C2 组：牡丹皮、茯苓，其中牡丹皮活血化瘀，茯苓益气养心，能利腰脐间血，诸药合用寓桂枝茯苓丸之意，可用于血瘀经闭，行经腹痛之痛经。C3 组：香附、甘草，其中香附疏肝解郁以调经止痛，《本草纲目》言其有“妇人崩漏带下，月候不调，胎前产后百病”之效；甘草缓急止痛，调和诸药，与香附配伍，一攻一补，既能得行气补虚之功，又能补益不留邪，可用于气郁脾虚所致痛经。C4组：桃仁、红花，其中红花活血通经，散瘀止痛，常与桃仁相须为用，二者相互配伍取桃红四物汤之意，破瘀而利血行，行血而化瘀，针对瘀血阻滞之痛经，可显著提高祛瘀生新之力。研究表明，桃仁-红花可通过TNF、PI3K-Akt 等信号通路及FcγR-介导的吞噬作用产生活血化瘀的功效。

因子分析以提取共性因子为主，结果显示共有5 大类公因子。其中，因子F1 包含当归、川芎、白芍、熟地黄（补虚药-活血化瘀药-补虚药-补虚药），因子F2 包含茯苓、红花、甘草（利水渗湿药-活血化瘀药-补虚药），因子F3包含延胡索、香附、木香（活血化瘀药-理气药-理气药），因子F4包含牡丹皮、桃仁（清热药-活血化瘀药），因子F5包含肉桂（温里药）。可见，痛经的组方用药以补虚活血、理气化瘀为主要特征，与关联规则结果基本一致，以此相互比对，进而验证数据的可靠性。

本研究通过数据挖掘软件对《中医方剂大辞典》中治疗痛经的用药进行统计性描述、关联规则、系统聚类及因子分析，结果显示常用药物有当归、川芎、延胡索、白芍、香附等，药物功效以补虚药、活血化瘀药、理气药为主，药性多用温寒平，药味多为辛苦甘，药物多入脾、肝、心经；核心组合为“当归-川芎-白芍”；核心药物聚类分析结果得到桃红四物汤、桂枝茯苓丸加减结构。可见，《中医方剂大辞典》对于痛经的治疗注重采用补血活血、化瘀散结、疏肝理气之法，以促使机体达到气血旺盛、冲任条畅的状态，从而消除或缓解疼痛。