一种兽用地美硝唑预混剂的制备及稳定性研究

骆桂红 厦门惠盈动物药业有限公司 福建厦门 361023

地美硝唑属于抗原虫药， 具有广谱抗菌和抗原虫作用。 地美硝唑能抗厌氧菌、链球菌、大肠弧菌、密螺旋体、葡萄球菌，还能抗纤毛虫、组织滴虫、阿米巴原虫、纤毛虫等。地美硝唑预混剂主要用于猪密螺旋体性痢疾和禽组织滴虫病[1]。 地美硝唑在水中微溶，因此，使用时常用作拌料。 由于越来越多的养殖场配备加药器来给患畜或患禽给药，使用更方便，节省很多人力物力。但加药器给药前提是药物能溶水。本试验采用加助溶剂的方法将地美硝唑与助溶剂混合后粉碎，使之微粉化，提高地美硝唑在水中的溶解度，进一步满足加药器给药的需求。用该配方工艺制得的样品按地美硝唑预混剂标准全检， 检测结果符合要求。适于加药器饮水给药，给养殖带来方便。 而且该产品生产工艺简单， 常规设备可以实现产业化生产[2]。

1 材料与方法

1.1 原料和来源 地美硝唑原料（湖北宏源药业有限公司，批号F01-210343）；倍他环糊精（供应商为曲阜市天利药用辅料有限公司，批号201206）；聚乙二醇6000 原料为分析纯。

1.2 仪器和设备 电子天平，购于上海天美天平仪器有限公司；小型高速粉碎机，购于青州市精诚机械有限公司；紫外可见分光光度计，购于北京普析通用仪器有限公司。

1.3 制备方法 按质量比M（地美硝唑）:M（倍他环糊精）:M（聚乙二醇6000）=2:2:6，称取原料、辅料，先进行混合，然后把混合物料倒入小型高速粉碎机中，先粉碎30 s，10 min 后再粉碎30 s， 共粉碎2 次，粉碎时间共60 s。将粉碎机中粉碎好的的物料倒出，过40 目筛、混合，制得地美硝唑预混剂。 样品共制备3 个批次，设定批号分别为210401、210402、210403。

1.4 质量检验 按地美硝唑预混剂质量标准对该产品进行检验[1]，检测结果应合格。

1.5 最大溶解度考察 分别取地美硝唑预混剂样品1.0 g、2.0 g、3.0 g、4.0 g、5.0 g、6.0 g、7.0 g、8.0 g、9.0 g、10.0 g 于（25±2）℃、100 mL 容量瓶中，加入适量纯化水进行定容， 每隔5 min 强力振摇30 s；30 min 内观察溶解情况， 当肉眼看不见药物颗粒时，可视为完全溶解[3]。

1.6 含量测定试验方法 取本品适量（约相当于地美硝唑40 mg），精密称量，置100 mL 棕色量瓶中，加甲醇50 mL，振摇使地美硝唑溶解，用水稀释至刻度，摇匀、过滤，精密量取续滤液2 mL 置100 mL 棕色量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，按照紫外-可见分光光度法（附录0401），在320 nm 波长处测定吸光度；另取地美硝唑对照品，同法测定[1]，计算、即得。 含量检测结果以标示量百分含量表示。

1.7 加速试验 加速试验条件：恒温恒湿箱温度为（40±2）℃、相对湿度为75.0%±5%。 分别取制得的3 批地美硝唑预混剂装于市售包装同样材质的复合铝箔袋中并进行封口， 在加速试验条件下放置6 个月。 分别于第1、2、3、6 个月的月末各取1 包样品进行检测，考察样品的性状、含量[3]。 考察结果与第0 d的检测结果进行比较，并对数值进行统计分析，数据以标示量百分含量平均值表示。

1.8 长期稳定性试验 长期试验条件：恒温恒湿箱温度 （25±2）℃、 相对湿度60.0%±10%。 将制得的3 批地美硝唑预混剂分装于与市售包装同样材质的复合铝箔袋中并进行封口， 在长期试验条件下放置24 个月。 分别于第0、3、6、9、12、18、24 个月各取1 次样品，考察性状、地美硝唑含量变化[3]，数据以标示量百分含量平均值表示。

2 结 果

2.1 地美硝唑预混剂检测结果 按质量标准检验，性状、地美硝唑含量符合要求（见表1）。

表1 地美硝唑预混剂性状、含量结果

2.2 最大溶解度试验结果 该产品的最大溶解度为8.0 g/100 mL（见表2）。

表2 最大溶解度试验结果

2.3 加速试验结果 经过6 个月加速试验（结果见表3），地美硝唑预混剂的性状无变化；地美硝唑含量从100.1%降至97.8%（标示量百分含量平均值）。

表3 地美硝唑预混剂加速试验结果

2.4 长期试验结果 经过24 个月长期试验， 地美硝唑预混剂性状无变化；含量（取3 个批次标示量百分含量平均值计算）从100.1%降至97.5%（见表4）。

表4 地美硝唑预混剂长期稳定性试验结果

3 讨 论

选择用倍他环糊精、 聚乙二醇6000 作为助溶剂，经粉碎使原辅料充分混合并微粉化，提高药物溶解度，使地美硝唑预混剂能在水中溶解，且溶解度达到8.0 g/100 mL， 能满足加药器使用。 辅料易于取得，生产过程基本无损耗，生产设备简单，适合规模化生产。该药物组合经过稳定性试验，结果表明产品的性状基本无变化， 而地美硝唑含量的变化均符合要求[3]，产品较稳定，可将有效期暂定为24 个月。