血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab在亚临床甲状腺功能减退合并妊娠期高血压中预测妊娠结局的临床价值

周满红,王艳霞,贺译平,邢燕妮,张弯弯,刘丹

亚临床甲状腺功能减退(简称亚甲减)是妊娠期产检中常见的一项检查。先前的研究表明亚甲减可能与妊娠期间的不良后果有关[1-3]。妊娠期高浓度的促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)影响胎儿的健康发育,同时易导致孕妇并发妊娠期高血压(简称妊高症)[4]。亚甲减合并妊高症可导致自发性流产、胎盘早剥、早产、胎儿窘迫和胎儿宫内死亡等不良妊娠结局[5-7]。甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TG-Ab)和促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibody,TR-Ab)是衡量甲状腺功能的指标,当患者出现甲状腺功能障碍时,血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平迅速升高[8-10]。然而,TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab在妊娠期亚甲减合并妊高症的研究中尚未见报道,因此,本研究通过分析亚甲减合并妊高症患者血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表达水平以及对妊娠结局的预测价值,为改善亚甲减合并妊高症患者妊娠结局提供参考,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年8月—2023年3月在西安西北妇女儿童医院妇产科建立生育档案、产检并生产的妊娠期亚甲减孕妇242例为研究对象,根据是否合并妊高症可分为妊娠亚甲减组68例和亚甲减合并妊高组174例,另选取同时期正常妊娠孕妇242例作为正常妊娠组。3组年龄、孕周、孕前体质量指数(BMI)比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究已经获得医院伦理委员会批准(20200415162),受试者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 正常妊娠组、妊娠亚甲减组、亚甲减合并妊高组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data among normal pregnancy group, gestational hypothyroidism group, and hypothyroidism combined with preeclampsia group

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①年龄≥18岁;②初次妊娠,且经彩色超声证实为单胎妊娠;③孕周25～32周;④妊娠期亚甲减孕妇均符合亚甲减的诊断标准[11];⑤妊高症孕妇均符合妊高症的诊断标准[12];⑥接受持续的甲状腺功能和血压监测。(2)排除标准:①既往有甲状腺肿大、甲状腺功能亢进、临床甲状腺功能减退以及T4血症,或者有甲状腺疾病家族史患者;②妊娠期合并其他病症患者;③合并自身免疫系统疾病;④合并严重肝、肾、肺等功能不全患者;⑤合并急、慢性感染性疾病或者恶性肿瘤患者;⑥高龄孕妇、不良孕产史患者;⑦凝血功能障碍患者;⑧严重精神类疾病患者;⑨多囊卵巢综合征患者;⑩生育档案或临床病历资料不全者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab检测:入组孕妇清晨空腹采集肘静脉血10 ml,利用德国Eppendorf 5430R高速离心机(上海土森视觉科技有限公司)离心留取血清,采用罗氏cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪(广州国伦科技有限公司)及配套试剂,严格按照说明书操作,检测血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表达水平。

1.3.2 甲状腺激素检测:上述血清3 ml采用罗氏cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂检测血清TSH、总甲状腺素(total thyroxine,TT4)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)和游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平。

1.3.3 血脂水平检测:上述血清3 ml 采用罗氏cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂检测血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。

1.3.4 妊娠结局:随访记录亚甲减合并妊高症孕妇流产、早产、产后出血等不良妊娠结局发生情况,围生儿低体质量出生儿、吸入综合征、胎儿生长受限、胎盘早剥、胎儿宫内死亡等情况,并将上述情况定义为不良妊娠结局。依据孕妇有无不良妊娠结局分为不良妊娠结局102例和良好妊娠结局72例。

2 结 果

2.1 3组血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比较 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平正常妊娠组<妊娠亚甲减组<亚甲减合并妊高组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 正常妊娠组、妊娠亚甲减组、亚甲减合并妊高组血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比较Tab.2 Comparison of serum TPO Ab, TG Ab, and TR Ab levels among normal pregnancy group, gestational hypothyroidism group, and hypothyroidism combined with preeclampsia group

2.2 3组甲状腺激素水平比较 TSH水平亚甲减合并妊高组>妊娠亚甲减组>正常妊娠组(P均<0.05),3组TT3、FT3、TT4、FT4比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 正常妊娠组、妊娠亚甲减组、亚甲减合并妊高组甲状腺激素水平比较Tab.3 Comparison of thyroid hormone levels among normal pregnancy group, gestational hypothyroidism group, and hypothyroidism combined with preeclampsia group

2.3 亚甲减合并妊高组不同妊娠结局患者血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比较 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平不良妊娠结局患者高于良好妊娠结局患者,差异均有统计学意义(P<0.01),见表4。

表4 亚甲减合并妊高组不同妊娠结局患者血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比较Tab.4 Comparison of serum TPO-Ab, TG-Ab, and TR-Ab levels in patients with different pregnancy outcomes in the hypothyroidism combined with preeclampsia group

2.4 亚甲减合并妊高组不同妊娠结局患者临床资料比较 与良好妊娠结局患者比较,不良妊娠结局患者收缩压、舒张压、TSH、TC、TG和LDL-C显著升高,HDL-C均降低(P<0.05);2组年龄、孕周、孕前BMI、TT3、FT3、TT4、FT4和FPG比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 亚甲减合并妊高组不同妊娠结局患者临床资料比较Tab.5 Clinical data comparison of patients with different pregnancy outcomes in the group of hypothyroidism combined with preeclampsia

2.5 妊娠期亚甲减合并高血压患者不良妊娠结局的影响因素分析 以妊娠期亚甲减合并高血压患者妊娠结局为因变量(不良妊娠=1,良好妊娠=0),以上述结果中P<0.05项目为自变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示:收缩压高、舒张压高、TPO-Ab高、TG-Ab高、TR-Ab高、TC高和LDL-C高是妊娠期亚甲减合并高血压患者不良妊娠结局的危险因素(P<0.05),见表6。

表6 妊娠期亚甲减合并高血压患者不良妊娠结局的影响因素分析Tab.6 Analysis of influencing factors on adverse pregnancy outcomes in patients with gestational hypothyroidism combined with hypertension

2.6 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平对妊娠期亚甲减合并高血压患者妊娠结局的预测价值分析 绘制血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平预测妊娠期亚甲减合并高血压患者妊娠结局的ROC曲线,并计算AUC,结果显示:血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab及三者联合预测妊娠期亚甲减合并高血压患者妊娠结局的AUC分别为0.723、0.701、0.735、0.837,三者联合优于各自单独预测效能(Z/P=2.317/0.021、2.764/0.006、2.107/0.035),见表7、图1。

图1 血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平对妊娠期亚甲减合并高血压患者妊娠结局的ROC分析Fig.1 ROC analysis of serum levels of TPO-Ab, TG-Ab, and TR-Ab on pregnancy outcomes in patients with gestational hypothyroidism combined with hypertension

表7 血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平对妊娠期亚甲减合并高血压患者妊娠结局的ROC分析Tab.7 ROC analysis of serum levels of TPO-Ab, TG-Ab, and TR-Ab on pregnancy outcomes in patients with gestational hypothyroidism combined with hypertension

3 讨 论

甲状腺是人体最大的内分泌腺体,主要功能是合成甲状腺激素,调节机体新陈代谢,维持机体正常生长发育。妊娠是母体承受胎儿在其体内发育成长的过程。妊娠阶段,由于胎儿生长发育需求、肾脏碘丢失增加、血清甲状腺素结合球蛋白水平升高等因素可导致母体甲状腺激素需求增加[13]。一旦甲状腺无法满足母体与胎儿对甲状腺激素的需求,便可能导致亚甲减,从而导致妊娠期血脂升高,最终导致不良妊娠结局的发生[5]。

TSH由垂体分泌,可与脑、心血管、肝脏、脂肪、骨骼等多种组织中的促甲状腺激素受体(thyrotropin receptor,TR)结合,发挥其生物学作用。甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)是催化甲状腺激素的重要酶,其活性受TSH水平的调节。甲状腺球蛋白(thyroglobulin,TG)则是一种大分子糖蛋白,是甲状腺功能的常见检测指标之一,TSH可刺激TG产生。当甲状腺功能出现障碍时,机体甲状腺激素减少,TPO、TG和TR的结构发生改变,从而产生TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab[14-15]。TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab阳性表达是研究妊娠期甲状腺功能紊乱的常用指标。在育龄妇女中,TPO-Ab和TG-Ab的阳性率高达9%和11%[16-17]。本研究中,亚甲减合并妊高症患者TSH以及TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平均增加,揭示甲状腺抗体与妊娠期亚甲减合并妊高症相关,TSH以及TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab可能参与妊娠期亚甲减合并妊高症的发生。有研究发现,妊娠期间TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab异常升高与病理之间存在一定关系,例如,Yuan等[8]研究发现,在校正混杂因素后,TPO-Ab阳性孕妇与早产独立相关。此外,TR-Ab阳性孕妇不良妊娠结局的发生率明显高于TR-Ab阴性组[10]。与上述研究结果一致,本研究也发现TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表达水平较高的孕妇更容易发生不良妊娠,揭示了TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab影响亚甲减合并妊高症孕妇的妊娠结局。一项研究表明,TPO-Ab阳性表达孕妇流产、早产、胎儿宫内死亡、胎儿宫内生长受限、子痫前期、妊高症的发生率较TPO-Ab阴性表达孕妇高[18]。赵智宏等[19]研究也发现,TPO-Ab、TG-Ab阳性表达组血清中TSH水平明显高于TPO-Ab、TG-Ab阴性表达组,FT4水平低于阴性表达组,早产、羊水过少的不良妊娠结局发生率比阴性表达组高。本研究中,TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab是妊娠期亚甲减合并高血压患者不良妊娠结局的影响因素,进一步揭示了TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab高表达增加不良妊娠结局发生的风险。除此之外,收缩压、舒张压、TC和LDL-C也是妊娠期亚甲减合并高血压患者不良妊娠结局的影响因素,分析其中原因可能在于,随着妊娠期TSH水平升高,可导致血管收缩,血压升高;同时TSH通过与肝细胞膜上TR结合,促进肝细胞合成TC,减少LDL-C的摄取,导致血清中TC、LDL-C水平升高[20-22]。本研究ROC曲线分析结果说明血清TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab三者联合预测亚甲减合并妊高症患者妊娠结局的效能更高,揭示TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab三者联合可作为预测亚甲减合并妊高症患者妊娠结局的生物学指标。

综上所述,亚甲减合并妊高症患者血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表达水平显著升高,三者联合可作为预测亚甲减合并妊高症患者妊娠结局的生物学指标,为预测亚甲减合并妊高症患者妊娠结局提供参考。但是,本研究也存在一定的不足,样本量较小,无法代表总体,因此结果可能存在一定的偏差;此外,TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab在其中发挥的作用仍需进一步深入探究。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

周满红:项目设计、文章撰写;王艳霞、邢燕妮、张弯弯:数据收集、统计学分析;贺译平、刘丹:文章审核