非AIDS相关巨细胞病毒脑室脑炎1例报告

李佳颐， 有慧， 李享， 范思远， 关鸿志

巨细胞脑室脑炎（cytomegalovirus ventriculoencephalitis）是一种由巨细胞疱疹病毒（cytomegalovirus，CMV）感染室管膜与脑实质导致的严重脑炎［1］。临床主要表现为发热、头痛、意识障碍、抽搐等。CMV的机会性感染好发于免疫功能低下人群，主要见于AIDS患者，而在免疫正常的人群中神经系统感染极为罕见（<1%）［2，3］。本文报道1例非AIDS患者的巨细胞病毒脑室脑炎（北京协和医院医学伦理审核批准编号：JS-891），希望为提高临床医生对于该疾病的临床表现及影像学认识提供帮助。

1 病例资料

患者，男，23岁。因“发热伴意识障碍10 d，抽搐1 d”来诊。2022年6月30日患者无明显诱因出现发热，最高至39 ℃，伴头晕、精神弱，纳差，偶有胡言乱语，行走不稳；自觉右侧视力进行性下降，右侧颈部出现一肿大无痛性包块，外院就诊查血像白细胞数低，对症处理后体温可暂时退至正常。2022年7月7日外院行颈部肿块彩超提示右颈部淋巴结增大（最大1.7 cm×0.9 cm）。2022年7月10日出现呃逆，无恶心、呕吐，1 h后于睡眠中无明显诱因突发四肢抽搐，牙关紧闭，双眼向上凝视，再发呃逆，伴口吐白沫及小便失禁，嘴角可见血性物质，持续约10 min左右，入外院后呕吐较多黑褐色胃内容物，完善头部CT未见明显异常，考虑不除外颅内感染，以意识障碍收入抢救室。患者近1年间断进食后不适感、恶心，纳差，体重下降约10 kg。

既往史：2022年5月患者于我院确诊双眼CMV病毒性视网膜炎，予双眼玻璃体腔赛美维注射丽科伟 （注射用更昔洛韦）治疗，并常规予抗菌、散瞳及降眼压。

个人婚育、家族史无特殊。

入院体格检查：体温36.5 ℃，血压97/52 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率99 次/min，呼吸12次/min，SpO2：97%。镇静镇痛、无睁眼、气管插管状态，对刺痛有躲避反应（E1VTM4），急性面容，被动体位。右侧前额部可见散在暗红色丘疹，大小不等，偶见脓头，无破溃；右侧颈部可触及1个包块，质硬，边界较清楚，相对固定，活动度差，直径1.5 cm×1.5 cm。左侧瞳孔直径4 mm，对光反射消失，右侧瞳孔直径2 mm，对光反射迟钝。颈稍有抵抗，颈下2横指，四肢肌力查体不配合，肌张力正常，双侧Babinski征（-），余神经系统体格检查未见明显异常。心、肺、腹部查体未见异常。

实验室检查：血钾、血钠偏低（K 3.4 mmol/L，Na 129 mmol/L），轻度贫血，尿、便常规、血气、血氨、血糖、心肌酶谱、凝血功能肝功能、肾功能基本正常；降钙素及CRP水平正常。自身免疫相关指标：APL6项、ANCA谱（4项）、ANA谱3项均呈阴性。腰椎穿刺结果：压力305 cmH2O，呈淡黄色透明，蛋白含量1.99 g/L，葡萄糖含量2.2 mmol/L，Cl-浓度111 mmol/L，Lac浓度3.3 mmol/L，细胞总数167×106/L，白细胞数67×106/L，单核细胞为主。脑脊液CMV相关检查：CMV-DNA PCR 1 200 000 copies/ml，NGS：CMV特异性序列数152 879，相对丰度100%；未测到CMV耐药相关基因突变。

影像学检查：磁共振成像（enhanced magnet resonance imaging， MRI）+DWI示增强后四脑室、三脑室、侧脑室室管膜强化，颈髓软脑膜强化（见图1）。头部CT未见明显异常。

图1 本例CMV脑室脑炎患者增强磁共振成像结果

治疗及随访：入院后每8 h予美罗培南2 g +阿昔洛韦0.5 g经验性抗病毒感染治疗，予甘露醇降颅压，气管插管+呼吸机。2 d后患者再次出现嗜睡，调整为每12 h予更昔洛韦0.3 g及每8 h予膦甲酸钠3 g抗CMV治疗。加用每日2次开浦兰（左乙拉西坦）500 mg抗癫痫。7月14日患者出现浅昏迷，继续抗病毒治疗+甘露醇脱水降颅压，停用左乙拉西坦。7月28日患者出院，自然睁眼、气管插管状态，对刺痛有躲避反应（E4VTM4）。

2 讨论

CMV神经系统感染可累及脑实质、室管膜、脑膜、脊髓与神经根等。脑室脑炎是CMV神经系统感染的重症类型，主要表现为弥漫性脑功能障碍，如精神行为异常、快速进展的认知障碍、意识障碍、痫性发作痫等［1-3］。CMV神经系统感染的MRI、CT影像学表现阳性率不足50%，但对疾病的快速诊断有重要意义。CMV脑炎影像学可表现为局限性或弥漫性白质受累、斑片影、坏死灶等，CMV脑膜炎和室管膜炎可表现为增强MRI上室管膜强化信号，T2FLAIR或者DWI的室管膜高信号等，有助于与其他脑膜脑炎鉴别［2］。CMV神经系统感染的影像学表现异质性较高［4，5］。本例患者增强MRI呈特征性侧脑室及第四脑室脑膜的增强信号影，高度提示CMV脑室脑炎的诊断。

对于CMV神经系统感染的诊断，临床上目前以聚合链式酶反应（polymerase chain reaction， PCR）测定脑脊液的CMV DNA为主，对脑炎、脑膜炎的敏感性和特异性分别可达到80%以上和90%［6］。而对于类似该例的急性、危重CMV神经系统感染或有混合感染可能的患者，对CMV DNA行二代测序（next generation sequencing， NGS）能帮助及时诊断并达到较高深度［7］。此外，在感染早期测定抗CMV-IgM、血清CMV 抗原 HCMV pp65也较常用［6］。脑活检进行病毒分离培养或病理尸检为诊断的金标准，但耗时长。病理组织学上，CMV神经系统感染可有常见于灰质的特征性的巨噬细胞含有CMV颗粒的核内和胞浆内包涵体行形成的猫头鹰眼征（“owl's eye”），为小纤维弥漫的巨噬或杆状核细胞形成的致密聚合体（即小胶质细胞结节）围绕在含包涵体细胞周围；而侧脑室周围白质可形成坏死灶，灶内或周围可见含包涵体的细胞［1-3］。脑脊液检测结果不具有特异性，可有颅压轻度升高、白细胞数量下降、蛋白含量升高、葡萄糖含量下降等表现。本例患者有CMV视网膜炎既往史，脑脊液DNA PCR，NGS DNA示阳性结果，符合CMV脑室脑炎的特征。

对于抗CMV神经系统感染的抗病毒治疗，目前以病毒DNA聚合酶抑制剂更昔洛韦，及其前体药物膦甲酸、缬更昔洛韦为主［8］。若无法耐受可更换为西多福韦。对于上述治疗无效或肾、骨髓毒性过强的患者，临床上CMV特异性免疫球蛋白、器官移植后供者淋巴细胞、细胞毒性T细胞输注提供了新的治疗思路［9，10］。对于免疫功能正常患者的重度CMV感染，初始或诱导治疗采用双联药物更昔洛韦等方案，持续约3周至神经系统症状得到显著改善为止；诱导治疗结束后过渡到维持治疗，再强效联合抗逆转录病毒治疗，持续到免疫功能恢复。需注意更昔洛韦可能的骨髓抑制、意识障碍等，膦甲酸肾毒性、电解质紊乱、痫性发作等。

综上所述，对于非免疫缺陷患者，应充分考虑到CMV神经系统感染的可能，在病理学诊断不便时影像学特征是帮助其早期诊断的重要手段，而NGS亦能为急性CMV感染、混合感染的早诊早治提供重要依据。

伦理学声明：本研究方案经由北京协和医院伦理委员会审批（批号：JS-891），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李佳颐负责数据收集、撰写论文、绘制图表、文献收集、论文修改；有慧负责拟定写作思路、绘图、撰写论文；李享负责文献收集、撰写论文；范思远负责指导撰写文章并最后定稿；关鸿志负责论文设计、指导撰写文章并最后定稿。