不同性别和年龄的精神分裂症患者服用抗精神病药的等效剂量比较分析

任方芳,司骐,杨震,张婷婷,徐初琛,隋毓秀

精神分裂症是一组临床常见但至今病因未明的重性精神障碍,2019年中国精神卫生调查显示,我国成人精神分裂症终生患病率为0.6%[1]。多在青壮年缓慢或亚急性发病,常表现为感知、行为、思维、情感、意志行为等多方面的障碍,同时伴有精神活动与环境的不相协调,可反复发作、加重或恶化,已被世界卫生组织列为全球十大致残原因之一[2]。精神分裂症患者中与性别相关的差异表现在很多方面,包括患病率、发病年龄、治疗反应、不良反应以及病程等[3]。不同性别、不同年龄患者对抗精神病药物的吸收和代谢都存在差别,给药时应根据具体情况斟酌使用。一项有关氯氮平有效性和安全性的系统综述报告,男性更容易出现代谢异常,如胆固醇或三酰甘油升高、高血压和心血管风险,而女性的体质量增加、便秘及高血糖风险更高[4]。在另一项对比抗精神病药物治疗有效剂量的研究发现,男性患者需要更高剂量的抗精神病药物才能产生治疗反应[5]。国际临床实践指南(CPG)也建议在治疗精神分裂症患者时考虑性别方面,但目前仍缺乏来自临床试验的标明性别对治疗反应的一致证据。本研究旨在通过回顾性调查分析,讨论不同性别和不同年龄的精神分裂症患者服用抗精神病药等效剂量的差异性。

1 对象和方法

1.1 对象

选取2018年11月至2019年11月在南京脑科医院住院的精神分裂症患者。入组标准:①符合国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准;②抗精神病药物治疗后精神症状明显改善,临床疗效达显著进步,临床疗效总评量表CGI评分为1或2;③治疗周期>3周,无严重不良反应。排除标准:①严重的神经系统或躯体疾病;②妊娠或哺乳期妇女。按纳入排除标准共1 552例,男774例,年龄14～66岁,平均(34.40±12.80)岁,病程1～564个月,平均(120.67±119.87)个月;女778例,年龄13～66岁,平均(39.95±13.92)岁,病程1～600个月,平均(143.50±128.63)个月。男女上述一般信息比较差异均无统计学意义 (P均>0.05)。

入组患者使用的抗精神病药物分组为:氯氮平组95例;奋乃静组3例;奥氮平组340例;氨磺必利组163例;利培酮组232例;阿立哌唑组54例;喹硫平组23例;氯丙嗪组7例;齐拉西酮组7例;氟哌啶醇组3例。单一用药共927例,联合药物组625例(均为两种抗精神病药联合)。

1.2 方法

对入组患者的一般资料及应用抗精神病药物情况进行统计分析。将男女患者按年龄分为≤15岁,16～25岁,26～35岁,36～45岁,46～55岁和≥56岁段。所有抗精神病药物的有效剂量按照经典平均剂量法换算成奥氮平的等效剂量进行比较[6],详见表1。

表1 抗精神病药换算为奥氮平等效剂量

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 不同性别患者所用药物及等效剂量的比较

阿立哌唑组男性患者14例(1.81%),平均有效剂量(15.56±4.11)mg,女性患者40例(5.14%),平均有效剂量(14.20±3.92)mg;氯氮平组男性患者43例(5.56%),平均有效剂量(7.90±2.52)mg,女性患者52例(6.68%),平均有效剂量(6.54±2.58)mg;喹硫平组男性患者8例(1.03%),平均有效剂量(16.64±3.68)mg,女性患者15例(1.93%),平均有效剂量(14.09±7.41);利培酮组男性患者83例(10.72%),平均有效剂量(11.94±2.50)mg,女性患者149例(19.15%),平均有效剂量(10.53±2.57)mg;氨磺必利组男性患者74例(9.56%),平均有效剂量(18.95±4.89)mg,女性患者89例(11.44%),平均有效剂量(18.31±5.94)mg;奥氮平组男性患者156例(20.16%),平均有效剂量(16.99±3.59)mg,女性患者184例(23.65%),平均有效剂量(16.39±4.20)mg;联合药物组男性患者391例(50.52%),平均有效剂量(22.60±8.08)mg,女性患者234例(30.08%),平均有效剂量(18.45±7.08)mg。奋乃静组、氟哌啶醇组、齐拉西酮组因样本量少,未纳入统计。结果显示利培酮以及联合药物组,女性精神分裂症患者的有效剂量显著低于男性患者,两组比较差异有统计学意义(P<0.001),氯氮平组女性患者的有效剂量也低于男性患者,两组比较差异有统计学意义(P=0.011)。见表2。

表2 不同性别患者所用药物及有效剂量比较

2.2 不同年龄段男女抗精神病药物有效剂量比较

13～15岁年龄段样本量太少(n=10例),故没有纳入统计。单因素方差分析显示男性不同年龄段药物剂量差异有统计学意义(P<0.001),事后两两比较显示56～66岁年龄段服药剂量小于其他4组(56～66岁 vs16～25岁,P<0.001;56～66岁 vs26～35岁,P<0.001;56～66岁 vs36～45岁,P=0.001;56～66岁 vs46～55岁,P=0.002),差异具有统计学意义。单因素方差分析显示女性不同年龄段药物剂量差异存在统计学意义(P<0.001),事后两两比较显示示56～66岁年龄段服药剂量显著小于其他4组((56～66岁 vs 16～25岁,P<0.001;56～66岁 vs 26～35岁,P<0.001;56～66岁 vs 36～45岁,P<0.001;56～66岁 vs.46～55岁,P=0.007);46～55岁年龄段服药剂量显著小于16～25岁年龄段和26～35岁年龄段(46～55岁 vs.16～25岁,P=0.008;46～55岁 vs.26～35岁,P<0.001);36～45岁年龄段服药剂量显著小于26～35岁年龄段(P=0.027)。见表3。

表3 不同年龄段男女患者抗精神病药物有效剂量比较

3 讨论

本研究通过对精神分裂症住院患者抗精神病药物使用剂量进行回顾性分析,比较不同性别的用药方案,结果表明近半数患者使用两种及以上抗精神病药物联合的治疗方案,联合用药的患者中女性患者平均有效剂量显著低于男性患者。各年龄段不同性别用药剂量比较结果表明16～55岁年龄段男性患者用药剂量显著高于女性患者,差异有统计学意义。

既往研究表明性别对抗精神病药物作用的主要神经递质多巴胺2(dopamine 2,D2)受体,以及代谢抗精神病药物的肝酶均会产生影响,可能导致抗精神病药物治疗方案的选择存在性别差异。影响抗精神病药物疗效的因素包括该药物本身作用的神经递质受体,以及患者的年龄、性别、健康状况、遗传因素等。考虑到目前临床上使用的抗精神病药物均有D2受体拮抗作用,因此研究性别差异与抗精神病药对D2受体阻滞作用的相关性可能对临床医师治疗精神分裂症用药具有指导意义。多巴胺在唤醒、感觉处理、动机、运动行为等方面具有关键作用,动物研究表明多巴胺(DA)的合成、释放、再摄取等过程存在性别依赖性[7-8]。既往研究表明,纹状体突触后细胞上60%的D2受体需要被抗DA能配体占据,方能达到控制精神病性症状的目的,然而当DA能配体占有率达到80%便会产生锥体外系反应,上述阈值可能受到性别调节的作用。Kaasinen等[9]报告,相比男性,女性在左侧和右侧前扣带回皮质具有更高的DA受体结合潜能,为性别差异对于抗精神病药物疗效的影响提供了部分证据。Eugene等[10]在正电子发射型计算机断层显像(PET)研究中比较了不同性别使用奥氮平患者D2受体占用率的差异,结果显示相比男性,女性需要更小的口服奥氮平剂量即可达到理想的D2受体占用率,该研究结果与本研究一致。以上结果表明,第二代抗精神病药(奥氮平当量)剂量相同的情况下,对于女性患者的治疗有效率要高于男性。对此有研究者认为睾酮和雌激素参与调节抗精神病药与D2受体的结合,女性月经周期、怀孕、激素替代治疗等均会对D2受体水平产生影响;此外与药物代谢相关的细胞色素(CYP)P450、CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4和大脑中D2受体性别基因型可能存在相互作用,导致不同性别药物代谢动力学存在差异[10-11]。

不同年龄段性别与药物剂量的比较结果显示,精神分裂症男性患者治疗所需的抗精神病药物剂量高于同年龄段女性患者。Tveito等[12]纳入1 223例使用帕利哌酮的精神分裂症患者,比较性别、年龄对药物浓度的影响,结果显示当药物剂量相同时,女性患者外周血药物浓度高于男性患者,年龄与血药浓度呈正相关,提示男性可能需要更大的药物剂量才能到达相同的治疗效果。在一项关于早发精神分裂症(early-onset schizophrenia,EOS)患者服药剂量性别差异的研究中发现,在13～17岁年龄段中,男性EOS患者使用奥氮平和喹硫平的剂量显著高于女性EOS患者[13]。虽然在本研究中并没有发现13～15岁年龄段男性精神分裂症患者与女性精神分裂症患者使用抗精神病药物剂量是否存在统计学意义,但男性使用药物剂量平均值高于女性,并且在16～25岁年龄段中,男性使用药物剂量显著高于女性。以上结果表明性别以及年龄因素均可能对精神分裂症患者抗精神病药物治疗剂量产生影响,需要进一步研究以明确性别以及年龄与抗精神病药物剂量之间的病理生理机制。

本研究也存在一些局限性:①缺少对于药物不良反应的统计;②青年组男女患者还有体质量和代谢效率的影响未能全面考虑,将来可以进一步研究;③本研究局限于精神分裂症患者急性发作期药物治疗方案及剂量,应当进行长期随访以评估患者维持期服药情况。

本研究为抗精神病药物在不同性别以及不同年龄段精神分裂症患者中的使用提供了回顾性证据,结果表明男性精神分裂症患者所需要的抗精神病药物剂量高于同年龄段女性患者,为临床医生在制定治疗方案提供了一定参考。

致谢：本研究受到国家重点研发计划“中国精神障碍队列研究”的支持,部分研究数据源于“中国精神障碍队列研究”中南京脑科医院收集的精神分裂症患者的临床信息,在此表示衷心感谢!