甲磺酸萘莫司他在高出血风险患者连续性血液净化中的抗凝应用效果观察

卢文婷, 向淑麟,2, 任彦文, 胡琨琳, 庞 静, 莫 丽, 熊 滨,2

重症患者合并急性肾损伤或器官功能不全的发生率高达25%[1]。目前,连续性血液净化(continuous blood purification,CBP)已成为重症医学科肾功能衰竭治疗、器官功能替代、清除毒素等的重要方法,血液净化时长也由原来的“间歇性”转变为“连续性”[2]。在进行CBP期间,需要使用抗凝剂以减少过滤器凝血导致的非计划性撤机[3]。而长时间使用抗凝剂会增加患者的出血风险,导致发生抗凝相关性出血事件,故需要额外的止血和输血干预,严重者甚至影响预后[4]。在入住重症加强护理病房(intensive care unit,ICU)的重症患者中,约5.6%存在大出血风险,9.75%～31.00%存在血栓形成风险[5]。Parzy等[6]认为,提高抗凝目标水平可降低高凝患者在接受体外生命支持时发生血栓形成的风险。而Pratt等[7]的研究结果显示,接受体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)治疗的病毒肺炎患者的出血事件发生率高于血栓事件,且出血事件与患者总体生存率下降相关。对于有高出血风险及体外管路容易形成血栓的重症患者,抗凝不足会导致管路凝血,频繁更换滤器也会影响治疗效果,而全身抗凝又可能进一步促进出血事件的发生,甚至影响患者预后。因此,有必要探索更加安全且有效的抗凝方案来进行CBP。甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate,NM)是一种合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂,半衰期较短(约8 min),具有体外抗凝而对体内凝血功能影响较小的优点[8]。有研究显示,NM作为有出血风险患者CBP期间的抗凝剂,可减少出血相关并发症的发生[9],且在合并急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)情况下,不增加危重患者的出血风险[10]。Hoffmann等[11]的研究发现,NM不仅具有抗凝作用,而且具有潜在的抗炎和抗病毒作用。本研究旨在探讨NM应用于高出血风险患者CBP的抗凝效果,分析患者的获益情况,现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性收集2023年1月至3月我院重症医学科收治的34例需要进行CBP的有高出血风险重症患者的临床资料,根据抗凝剂使用情况将其分为NM组(10例)、枸橼酸钠组(10例)和低分子量肝素组(14例),三组性别比较差异有统计学意义(P<0.05),其余基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1,可比性较好。本研究获广西壮族自治区人民医院医学伦理委员会批准(批号：KY-SY-2023-37号)。

表1 三组基线资料比较[M(P25,P75),n(%)]

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)APACHEⅡ评分≥15分的重症患者;(2)年龄>18岁;(3)需进行CBP治疗;(4)有高出血风险[12]。排除标准：(1)存在导致循环不稳定的活动性出血而选择无抗凝血液净化者;(2)存在严重凝血功能障碍而无法接受抗凝者;(3)接受治疗后第1个滤器未凝血,但因其他因素终止治疗者。

1.3治疗方法 利用CBP装置进行血液净化,模式均为连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)。(1)NM组在血液净化开始运转时将20 mg的NM(江苏杜瑞制药有限公司,批号2220703)快速推到血液滤过器之前的管路内,随后每4～6 h监测APTT,根据目标延长到50～80 s以调整NM持续泵入的速度。(2)枸橼酸钠组：将抗凝血用枸橼酸钠溶液(成都青山利康药业股份有限公司,批号2013B02329)经输液泵连接在血滤管路的动脉端,抗凝目标为控制滤器后游离钙水平在0.2～0.4 mmol/L。将含钙置换液补充至血滤管路的静脉端,使回到体内的血液中游离钙维持在正常水平。(3)低分子量肝素组：首剂将低分子量肝素钠注射液(齐鲁制药有限公司,批号2K0612C08)按照30 IU/kg静脉注入,维持剂量为3～5 IU/(kg·h),根据抗凝目标(维持APTT在50～80 s)来进行剂量调整。

1.4临床资料收集 通过医院HIS系统、飞利浦IntelliSpace重症监护及麻醉(IntelliSpace Critical Care and Anesthesia,ICCA)临床信息系统、电子病历系统收集患者临床资料,包括年龄、性别、体质量、SOFA评分[13]、APACHEⅡ评分[14]、VTE风险评估结果、出血风险评估结果以及血常规、凝血功能检测结果等。

1.5观察指标 (1)滤器寿命：从体外循环开始运行至因体外回路凝血而终止治疗的时间。若血液净化连续进行72 h仍未发生凝血,也应更换滤器,滤器寿命记为72 h。(2)临床显著出血事件发生情况：临床显著出血定义为需要输注2个单位或以上红细胞或伴有血红蛋白水平下降≥2 g/dL的出血事件[15]。(3)其他不良事件发生情况。

1.6统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料以中位数(下四分位数,上四分位数)[M(P25,P75)]表示,组间比较采用秩和检验。计数资料以例数(百分率)[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1三组滤器寿命比较 NM组、枸橼酸钠组和低分子量肝素组的滤器寿命分别为40.00(17.00,51.00)h、36.00(22.00,60.00)h和51.00(45.00,61.50)h,三组比较差异无统计学意义(H=2.096,P=0.351)。

2.2三组临床显著出血事件发生情况比较 在抗凝过程中,NM组无临床显著出血事件发生。枸橼酸钠组有3例(30.00%)患者发生临床显著出血事件,其中消化道出血2例,穿刺点出血1例,转为无抗凝治疗。低分子量肝素组有4例(28.57%)发生临床显著出血事件,其中脑出血1例,消化道出血2例,穿刺点出血1例,转为无抗凝治疗。三组临床显著出血事件发生率比较差异有统计学意义(χ2=14.171,P=0.001)。

2.3其他不良事件发生情况 低分子量肝素组发生继发性血小板减少6例。NM组未发生过敏反应、高钾血症和粒细胞缺乏症等NM输注相关的不良反应。枸橼酸钠组的主要不良反应为枸橼酸蓄积、枸橼酸中毒,在使用过程中严密监测内环境和血钙水平以调整枸橼酸钠用量,未发生相关不良事件。三组患者均未观察到血栓栓塞事件。

3 讨论

3.1目前,CBP技术已经广泛应用于危重症患者临床救治,随着技术不断发展,其已扩展到对多脏器衰竭、严重创伤、严重感染、急性胰腺炎、重度中毒等非肾性危重病的救治应用[16],而上述这类危重症患者往往存在凝血功能障碍或高出血风险。CBP过程中,血液和人工材料表面接触可导致凝血级联反应激活,造成滤器和管路凝血。通过对血液进行抗凝,可有效避免凝血发生,保证血液净化顺利实施[17]。如何在有效抗凝的同时避免出血相关并发症,一直是CBP领域研究的热点及难点。

3.2本研究结果显示,NM的抗凝效果与其他抗凝剂相当,且临床显著出血事件发生率更低,提示对低分子量肝素、枸橼酸钠等传统抗凝剂存在抗凝禁忌的患者,在体外循环中使用NM进行抗凝是安全有效的。本研究开展期间,科室收治的绝大多数患者合并新型冠状病毒感染,其凝血功能紊乱,表现为高凝状态。当这种高凝状态未得到及时纠正时,凝血因子大量消耗可能导致机体进入极低凝期,出现显性弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的典型表现[18-19]。D-二聚体升高是凝血和纤溶激活过程的一个标志物,也是新型冠状病毒感染者高凝状态的典型表现[20]。有研究发现,入院D-二聚体≥2.0 μg/mL是新型冠状病毒感染者院内死亡的独立预测因子[21],且死亡病例在住院晚期的D-二聚体水平较入院时显著升高[22]。对这类患者进行血液净化时,既需要考虑充分有效地抗凝,又要预防出血事件的发生。本研究也证实,在高出血风险且D-二聚体显著升高的患者中使用NM进行抗凝是安全且有效的。NM在临床上还用于治疗DIC,总有效率达到61.8%[23]。

3.3重症患者,如脓毒症患者、肝功能衰竭患者、DIC患者,常合并凝血功能障碍,甚至已经存在临床显著出血,无法进行全身抗凝。在这种情况下,指南推荐使用枸橼酸钠进行血液净化期间的抗凝[24]。然而,该抗凝方案也受到诸多限制：(1)枸橼酸钠抗凝可能导致低钙血症和代谢性碱中毒,且需要频繁监测血气指标以了解有无枸橼酸中毒或枸橼酸蓄积。(2)需要频繁检测体内及管路中游离钙离子浓度以调整枸橼酸钠用量。(3)枸橼酸钠经肝脏代谢,无法用于肝功能不全或血乳酸明显升高的患者。

3.4NM是人工合成的蛋白酶抑制剂,对凝血酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、血纤维蛋白溶酶等具有很强的选择性抑制作用。NM分子量低,体内半衰期仅约8 min,达到类似体外抗凝的效果,这使得它适用于高出血风险患者CBP期间体外回路中抗凝。在本研究中,NM组的滤器寿命中位数为40.00 h,较Maruyama等[25]和Hwang等[26]的报告结果(分别为21.8 h、24.3 h)更长。NM常见的不良反应包括粒细胞缺乏症、高钾血症和过敏反应,在本研究中未观察到相关的不良事件,提示NM作为抗凝剂可以安全地应用于有出血倾向的患者。

3.5本研究局限性：(1)为单中心研究,样本量较小,结论仍需多中心、大样本量的研究数据提供支持。(2)未能纳入血流量、置换液流量、导管插入位置等指标进行分析,可能对滤器寿命有一定的影响。(3)未能对合并凝血功能不全的患者、脓毒症患者、肝功能不全的患者进行亚组分析,为临床不同疾病患者提供更优的抗凝方案参考。

综上所述,使用NM作为CBP的抗凝剂,可安全用于高出血风险的患者,滤器寿命与使用传统枸橼酸钠、低分子量肝素抗凝剂者相当。