以异常阴道出血为首发症状的肺腺癌子宫内膜转移一例并文献复习

陈彦熹，刘卉，蒋鹏程

原发性肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类，常因临床表现缺乏特异性以及缺乏有效的早期发现手段，导致大部分肺癌患者就诊时已经发生远处转移[1]。本病例即为肺癌转移至子宫内膜后引起异常阴道出血，并因此至南京医科大学附属常州市第二人民医院（我院）首次就诊，现报告如下。

1 病例报告

患者 女，50 岁，因异常阴道出血2 个月余，于2021 年5 月25 日收入我院治疗。患者既往月经规律，经期5～8 d，月经周期27～34 d，月经量正常，末次月经为2021 年4 月20 日，白带正常。患者于2 个月前无明显诱因出现异常阴道出血，间歇性，量少，暗红色，不伴有下腹痛，未予重视。2021 年5 月14 日至我院妇科门诊就诊，行阴道超声示：子宫大小约5.4 cm×4.0 cm×4.7 cm，形态正常，肌壁内部回声均匀；子宫内膜厚约0.6 cm，宫腔内可见宫内避孕器回声；双侧卵巢萎缩，未见明显卵泡结构。彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）示：子宫肌壁内见点状和条状血流信号。人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）分型检测未见异常。宫颈液基薄层细胞学检查（thin-prep cytology test，TCT）示：可疑腺癌（子宫内膜）。门诊当天予以取环和诊断性刮宫，组织病理检查示：（宫内物）纤维组织中见散在多量异型细胞，倾向低分化癌，组织学来源需免疫组织化学进一步辅助诊断，请结合临床排除转移可能（见图1）。患者就诊时无咳嗽咳痰，无发热，无胸闷心慌，无呼吸困难，无声音嘶哑，无腹痛腹胀，2023 年5 月25 日门诊以子宫内膜恶性肿瘤收入妇科病房。

图1 门诊诊断性刮宫后组织病理图（HE 染色×100）

入院查体：体温36.9 ℃，脉搏78 次/min，呼吸18 次/min，血压132/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者既往体健，既往史无特殊。患者25 岁结婚，孕4 产1。妇科查体：阴道内少量暗红色血液；宫颈光滑，无接触性出血；中位子宫，子宫正常大小，质软，形状规则，活动度良好，无压痛；双侧附件无肿块及压痛。入院后进一步完善实验室检查。2021 年5 月26 日癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）为26.83 ng/mL（正常值0～5 ng/mL），其余肿瘤标志物正常。2021 年5 月27 日收到门诊诊断性刮宫子宫内膜组织免疫组织化学检查结果示：雌激素受体（estrogen receptor，ER）（-），孕激素受体（progesterone receptor，PR）（-），P53（+），P16（-），Ki-67（+，30%），波形蛋白（Vimentin，VIM）（-），CEA（+），细胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（+），肾母细胞瘤基因1（Wilms tumor gene 1，WT1）（-），CK20（-），配对盒基因8（paired box gene 8，PAX8）（-），绒毛蛋白（Villin）（-），尾侧型同源转录因子2（caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2）（-）。2021 年5 月27 日行盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：子宫大小正常，宫腔无明显扩大，子宫内膜稍毛糙，T1 加权成像（T1 weighted imaging，T1WI）呈低信号，T2 加权成像（T2 weighted imaging，T2WI）呈高信号，信号欠均，增强后轻度强化，子宫肌层信号尚均匀，子宫浆膜面光整，宫颈形态、信号无明显异常。MRI 诊断：结合病史，考虑子宫内膜恶性肿瘤可能。2021年5 月28 日胸腹部CT（平扫+增强）示：两肺肺纹理增多，右肺上叶尖段见软组织密度结节，边缘毛刺，局部胸膜牵拉，病灶最大直径约为2.5 cm，边缘强化明显，中央密度较低、强化不明显，内见细小空洞；子宫宫腔内密度不均匀。CT 诊断：右肺上叶占位；恶性肿瘤可能。2021 年5 月30 日行无痛胃肠镜检查未见明显异常。2021 年5 月31 日加做肺癌方向免疫组织化学检查示：甲状腺转录因子-1（thyriod transcription factor-1，TTF-1）（+）（见图2），天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）（+）。补充报告：（宫内物）结合病史及免疫组织化学，考虑为转移性肺腺癌。胸外科会诊，根据肺部CT 及免疫组织化学检查结果，考虑子宫内膜恶性肿瘤为肺癌转移可能。2021年6 月2 日行正电子发射计算机体层成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）示：双侧胸廓对称，气管居中，两肺纹理增多，于右肺上叶尖段见一软组织密度肿块，内见空洞，边缘可见浅分叶及段毛刺影，约3.0 cm×2.6 cm；伴糖代谢异常增高，SUVmax=14.14；两肺下叶见少许条索影；各级支气管腔通畅；纵隔及双侧肺门未见明显糖代谢异常增高灶及肿大淋巴结；子宫稍增大，腔内见片状不规则糖代谢异常增高灶，SUVmax=11.26，CT 未见明显异常密度影；双侧附件区未见明显异常密度影和糖代谢异常增高灶。PET/CT 诊断：①子宫内膜恶性肿瘤；②右肺上叶尖段肿块伴糖代谢增高，考虑恶性病变，建议进一步检查明确病理；③全身骨骼多发骨质破坏伴糖代谢异常增高，考虑转移；④两肺下叶条索灶（见图3）。结合免疫组织化学及PET/CT、胸腹部CT 结果明确诊断：肺癌Ⅳ期；子宫内膜转移；全身骨转移。因分期较晚，无手术机会，患者拒绝放化疗。2021 年6 月6 日患者出院。2021 年10 月15 日因出现头痛伴恶心、呕吐再次入院，入院后出现意识不清，抽搐症状。2021 年10 月20 日脑部MRI 3.0T（平扫+增强）示：左颞叶见类圆形异常信号，T1WI、T2WI 呈等信号，增强环形强化，直径约0.7 cm，周边见长T1长T2 水肿带；双侧顶叶见少许长T1 长T2 水肿，境界不清；脑室脑池脑沟显示正常；中线结构居中，幕上幕下未见占位征象。MRI 诊断：结合病史考虑左颞叶转移瘤；双侧顶叶转移瘤。2021 年10 月29 日患者意识模糊，经对症支持治疗，患者病情未见明显改善，应家属要求，予以出院。

图2 2021 年5 月31 日肺癌免疫组织化学检查图（TTF-1 染色×100）

图3 肺部及子宫部分PET/CT 图

2 讨论

近年来，女性肺癌发病率呈上升趋势，且多为肺腺癌。与欧美国家相比，亚洲人群中非吸烟女性的肺癌发生率显著高于欧美人群，推测可能与二手烟暴露和厨房等场所的环境油烟暴露有关。炒炸等烹饪方式产生的厨房油烟可导致DNA 损伤或癌变，是中国非吸烟女性罹患肺癌的重要危险因素之一[2]。

晚期肺癌常出现各部位转移，常见转移部位有区域淋巴结、肾上腺、骨骼、脑和肝脏等，但转移至生殖系统少见，尤其是转移至子宫内膜罕见[3]。Mazur等[4]研究发现，在149 例女性生殖系统转移性肿瘤患者中，卵巢是最常见的转移部位，约占75.8%，其次为阴道，约占13.4%，少见于子宫，仅占8.1%。肺腺癌极少转移至子宫的原因，与某些恶性肿瘤的转移相似，可能由于子宫器官较小，减少了远端血液在其内流通，以及含有较多纤维和平滑肌组织，不利于恶性肿瘤的传播[5]。宫颈的转移相对于子宫体的转移更加罕见的原因可能是除以上两个共同点外，宫颈还具有离心排出的淋巴通道，且只有当远处的通道被肿瘤阻塞并且不允许逆行时，才会发生该通道的转移[6]。总体上，非生殖器原发肿瘤转移或种植到生殖器官的肿瘤以胃肠低分化腺癌较为常见，且转移部位以双侧卵巢多见，仅转移至子宫者相对罕见[7]。不同地区间，转移至子宫的原发肿瘤表现出一定的差异，欧美地区以乳腺癌最常见，而在日本区域，则以胃癌多见[8]。目前可检索到的肺癌转移至子宫内膜病例十余例，大多为诊断肺癌后发现子宫内膜转移，而本例患者仅以异常阴道出血为首发症状，无任何呼吸道症状，后经病理诊断为肺腺癌子宫内膜转移，类似的病例国内尚少见报道。

子宫内膜转移性癌与转移性子宫内膜癌患者临床症状相似，均可能以异常阴道出血等妇科症状就诊，临床上难以通过症状鉴别，容易误诊。有报道1例以月经改变为表现的胃癌转移至宫颈和阴道壁的病例，行腹腔镜手术，术中中转开腹行全子宫+双侧附件切除术。术后病理：宫颈低分化腺癌：转移性？行消化道内镜活检，结果证实为胃腺癌转移[9]。对于怀疑为转移性肿瘤的妇科患者，首先应结合病史和体征做出初步判断，若有其他症状，应提高警惕，对可能引起相关症状的其他疾病进行排查[10]。如果症状不典型，胸部CT 扫描、盆腹腔增强MRI 和阴道镜活检、子宫内膜活检和腹腔彩色超声等辅助检查有助于疾病的诊断，必要时应当追加胃肠镜、乳腺彩色超声和PET/CT 等[11]。在组织病理学特征与子宫内膜癌不相符时，加做免疫组织化学检查更有助于明确原发肿瘤部位[12]。

2015 年世界卫生组织肺肿瘤分类建议使用TTF-1 和Napsin A 作为肺腺癌的标志物[13]，它们可用于辅助区分原发性肺腺癌和肺转移性腺癌。在低分化肺腺癌或原发灶不明的情况下，特别是细胞学和穿刺活检标本中，Napsin A 和TTF-1 双重标记，可以提高诊断的准确性[14]。当很难鉴别原发性肺腺癌与转移性腺癌时，可将几种标志物联合起来进行诊断，如将肺腺癌特异性的标志物（TTF-1 和Napsin A）与乳腺癌标志物（ER、PR、GCDFP15、mammaglobin 和GATA3）、肾细胞癌标志物（PAX8）、胃肠道腺癌标志物（CDX2）等结合来辅助诊断[15]。TTF-1 阳性、CK7阳性且CK20 阴性时更倾向于诊断为肺腺癌，特异度高达100%[16-17]。

Ⅳ期肺癌患者可能会出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等肺部临床表现。但本例患者无呼吸道症状，仅表现为异常阴道出血，行诊断性刮宫后病理提示低分化癌，倾向低分化腺癌。加做免疫组织化学检查后发现PR、ER、PAX8 等妇科相关肿瘤标志物均为阴性，考虑患者原发性子宫内膜癌可能性较小，后期加做胸部CT、PET/CT 等影像学检查提示肺部占位，胃肠道内镜检查未见明显异常，排除胃肠道来源可能后，加做肺癌方向免疫组织化学检查。本例患者TTF-1 和Napsin A 均为阳性，同时CK7 阳性、CK20 阴性，为最后的诊断提供了依据。综合相关检查、检验后本例患者诊断为肺腺癌Ⅳ期、子宫内膜转移性癌、骨转移性恶性肿瘤。

因病例罕见，目前尚无确切的肺癌子宫内膜转移的中位生存期数据，具体转移机制尚未明确。部分学者认为大多数非生殖器原发肿瘤子宫转移是由于卵巢肿瘤的局部淋巴结扩散。其他部分学者通过对非生殖器肿瘤转移至子宫体患者进行研究，发现淋巴结和血液播散及通过输卵管自卵巢直接管内播散可能是肿瘤转移至子宫的机制。还有学者认为淋巴结和血液传播同时发挥了作用，特别是转移并局限于子宫而不累及卵巢，更适合用血液传播来解释[18]。由于本病例存在远处骨转移且无卵巢受累，故笔者认为血液传播途径发挥了主要作用。治疗方面，因肺癌转移至子宫十分罕见，对于转移的病灶是否切除尚无统一标准。尽管盆腔手术有可能有助于缩小肿瘤体积，使患者对进一步的辅助治疗更敏感，但目前尚无证据支持这一行为能够延长患者的生存期[19]。

由于本例患者无明确病史或呼吸道症状，因此临床极易误诊。在临床上遇到有阴道淋漓出血、下腹包块和疼痛等妇科症状的患者时，应警惕转移性恶性肿瘤的可能。结合病史，尽早完善相关影像学检查，尽可能获取相关组织进行病理及免疫组织化学检查鉴别诊断，以免误诊、漏诊或延误治疗，减少不必要的手术对患者造成伤害的可能性。