他克莫司血药浓度对肾移植术后患者肝肾功能的影响

郑阳，王兆睿，刘旭华，胡亚会*

（郑州人民医院/河南中医药大学人民医院 1 检验科，2 转化医学研究中心，河南 郑州 450053）

肾移植是临床治疗终末期肾脏病的常用方法，能在一定程度上延长患者生存期，但肾移植术后机体会产生排斥反应，故移植受者需长期进行免疫抑制干预［1］。他克莫司（FK506）是大环内酯类免疫抑制剂，可通过抑制活化T 细胞核因子的转录，减少多种炎性细胞因子合成，达到预防和治疗排斥反应的目的，已被广泛应用于肾移植术后患者的临床治疗中；但FK506 治疗窗窄，血药浓度个体差异较大，故临床应用FK506时为获得最佳免疫抑制效果，降低不良反应发生率，需常规监测血药谷浓度及对机体功能的影响［2－3］。基于此，本研究探讨FK506 血药浓度对肾移植术后患者肝肾功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年10 月至2020 年10 月在我院行肾移植手术治疗的80 例患者的临床资料，其中男46 例，女34 例；年龄18～61 岁，平均（33.26±4.17）岁。纳入标准： 肾移植术后使用FK506 免疫抑制剂者；肾移植术后3 个月内未发生移植肾丧失，未进行二次手术者。排除标准： 未全程规律服药者；移植肾功能异常（肌酐≥300 μmol/L）者；临床资料不完整或未按时随访者；因严重药物不良反应更换治疗方案者。根据患者FK506 血药浓度梯度的不同分为7 组，其中FK506 血药浓度在3.1～5.0 μg/L 设为Ⅰ组（n = 8）、5.1～7.0 μg/L 为Ⅱ组（n = 13）、7.1～9.0 μg/L 为Ⅲ组（n = 18）、9.1～11.0 μg/L 为Ⅳ组（n = 12）、11.1～13.0 μg/L 为Ⅴ组（n = 12）、13.1～15.0 μg/L 为Ⅵ组（n = 9）、＞15.0 μg/L 为Ⅶ组（n = 8）。

1.2 方法 于清晨空腹状态下采集入选患者静脉血3 mL，置于EDTA 抗凝真空管中用于FK506 血药浓度检测，另外再采集静脉血3 mL 置于肝素抗凝真空管中用于肝肾功能指标检测。采用全自动免疫发光分析仪测得FK506 血药浓度谷值，采用全自动生化分析仪对肝功能指标 ［白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）］ 和肾功能指标 ［血尿素（UREA）、血肌酐（SCr）、胱抑素C（Cys C）、肾小球滤过率（eGFR）］进行检测。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0 软件进行数据分析。计量资料以±s 表示，采用t/F 检验；采用Spearman 相关分析探讨肝肾功能指标与FK506 血药浓度的相关性；检验水准α = 0.05。

2 结果

2.1 不同FK506 血药浓度患者的肝肾功能指标水平比较 不同FK506 血药浓度患者的血清ALB、UREA、SCr、Cys C 及eGFR水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同FK506 血药浓度患者的血清TBIL、AST、ALT 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同FK506血药浓度患者的肝肾功能指标水平比较（±s）

表1 不同FK506血药浓度患者的肝肾功能指标水平比较（±s）

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2.2 肝肾功能指标与FK506 血药浓度的相关性 Spearman 相关分析显示，UREA、SCr、Cys C 水平与FK506 血药浓度呈正相关，eGFR 水平与FK506 血药浓度呈负相关（P＜0.05）；而ALB、TBIL、AST、ALT 水平与FK506 血药浓度无相关性（P＞0.05）。见表2。

表2 两组的血流动力学指标比较（±s）

表2 两组的血流动力学指标比较（±s）

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3 讨论

肾移植术后因异体器官移植机体会产生不同程度的排斥反应，尤其是超急性、急性加速性排斥反应，可引起全身反应持续性加重，甚至造成移植物功能障碍。因此，肾移植术后加强对患者的免疫抑制干预，对减轻排斥反应、改善预后尤为重要。

FK506 是肾移植术后经典的抗排斥治疗用药，其免疫抑制作用机制主要是通过与T 淋巴细胞内FK506 受体结合蛋白－12结合后形成复合体，以抑制钙调磷酸酶活化；在分子水平上可通过抑制活化T 细胞核因子的转录，减少白细胞介素2 等多种炎性细胞因子合成，以抑制细胞毒性T 淋巴细胞向移植物内浸润［4－6］。虽然肾移植术后患者FK506 血药浓度差异较大，但一般在5～15 μg/L 的安全范围内。若FK506 血药浓度＜5 μg/L，可增加排斥反应发生风险，导致移植肾功能丧失；若暴露剂量过高，又可能引起肝、肾毒性反应［7］。因此，临床使用FK506时需常规监测血药谷浓度。

本研究结果显示，不同FK506 血药浓度患者的血清ALB、UREA、SCr、Cys C 及eGFR 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步经Spearman 相关分析显示，UREA、SCr、Cys C 水平与FK506 血药浓度呈正相关，eGFR 水平与FK506 血药浓度呈负相关（P＜0.05），而肝功能各项指标与FK506血药浓度无相关性，表明FK506 血药浓度对肾移植术后患者肝功能指标的影响较小，但血药浓度过高可引起肾毒性反应。考虑原因在于，FK506 血药浓度过高可引起入球和出球小动脉血管收缩，使肾血流量和eGFR 降低，并损害内皮细胞功能，从而导致肾脏功能及结构损害。

综上所述，FK506 血药浓度对肾移植术后患者肝功能指标的影响较小，但血药浓度过高可引起肾毒性反应。