经导管主动脉瓣置换术相关脑卒中及脑栓塞保护装置研究进展

李云峰 周世强，2 史喜德 李飞

主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）是心脏瓣膜的常见病变，发病率随着年龄的增长而增加，常引起胸痛、呼吸困难和劳力性晕厥，并增加死亡风险［1］。AS可通过经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）或外科手术治疗。与外科手术相比，TAVR具有创伤小、恢复快、死亡率低等优势。然而脑卒中仍然是TAVR相关的严重并发症之一，导致死亡率升高、躯体和认知功能恶化，并影响心理健康［2］。随着TAVR的适应证从外科极高危、高危过渡到中危、低危重度AS人群［3-5］，脑卒中成为近年来关注的焦点。然而，脑卒中发生率却并未随着术者经验增加而下降［6］。当前认为，大多数TAVR相关脑卒中是由于术中产生的栓子或组织碎片进入脑循环引起的栓塞［7］，脑栓塞保护装置（cerebral embolic protection device，CEPD）通过捕获栓塞碎片或将栓塞碎片引入降主动脉［8］，成为预防脑卒中的一种选择。尽管CEPD的安全性已得到验证，但支持CEPD广泛使用和预防脑卒中的证据仍存在争议［9］，本文将对TAVR相关脑卒中及CEPD的研究进展进行阐述。

1 TAVR 相关脑卒中

1.1 TAVR相关脑卒中的定义

不同研究中TAVR相关脑卒中的发生率高度依赖于研究对于脑卒中的定义。近期，瓣膜学术研究联盟-3引入了TAVR相关神经系统事件的更新定义，该定义与之前的神经学学术研究联盟（Neurologic Academic Research Consortium，NeuroARC）的定义保持一致。定义将脑卒中分为显性中枢神经系统损伤（NeuroARC 1型）、隐性中枢神经系统损伤（NeuroARC 2型）和无中枢神经系统损伤的神经功能障碍（急性症状）（NeuroARC 3 型）。此外，根据发生时间将围术期脑卒中分为急性脑卒中（＜24 h）和亚急性脑卒中（24 h～30 d）［10］。

1.2 30 d内脑卒中发生率

不同的研究中报道的TAVR术后30 d内显性脑卒中的发生率为2.29%～6.36%［11］，大部分是缺血性的，往往发生于术后早期。Huded等［12］回顾性研究了2011—2017年在美国接受TAVR治疗的101 430例患者发现，术后30 d内脑卒中发生率2.3%，其中短暂性脑缺血发作发生率0.4%。在所有脑卒中类型中，缺血性脑卒中91.5%，且48.9%的脑卒中发生在TAVR术后24 h内，68.4%的脑卒中发生在术后3 d内。随着时间的推移，30 d内脑卒中发生率稳定；与未发生脑卒中患者相比，30 d内发生脑卒中的患者死亡风险增加了近6倍（HR6.1，P＜0.001）。而磁共振弥散加权成像（diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI）发现， 68%～100%的患者在TAVR术后出现了缺血性脑损伤［13］。经颅多普勒超声在所有接受TAVR治疗的患者术中检测到了脑栓塞信号，主要发生在球囊瓣膜成形术以及人工瓣膜定位和展开期间［14-15］。

1.3 远期脑卒中发生率

TAVR术后发生远期脑卒中的风险保持稳定，以缺血性脑卒中为主。Muntané-Carol等［16］观察了3 750例TAVR术后存活超过30 d的患者，中位随访2年发现，脑卒中发生率为5.1%，术后4年的脑卒中年发生率1.5%～2.1%，其中缺血性脑卒中80.5%。Bjursten等［17］对一项纳入10 467例接受TAVR治疗的瑞典注册研究显示，TAVR术后3年内脑卒中年发生率2%～3%，其中89%为缺血性脑卒中。一项注册研究表明，晚期脑卒中风险在术后6年内不变［12］。然而，在晚期脑卒中患者中，致残性脑卒中发生率和住院死亡率分别高达69.5%和29.2%［16］。

1.4 栓塞碎片来源

通过对TAVR术中经Sentinel脑保护系统过滤下来的碎片分析发现，在75%～99%的CEPD中捕获到了碎片，组织学分析发现，碎片主要来源于自体瓣叶、主动脉管壁、左心室心肌组织［18-21］。Seeger等［22］发现，TAVR术中捕获的碎片主要成分为含有其他组织的急性血小板血栓（99%），其次为动脉壁（84%）、瓣叶弹性纤维（84%）和钙化物质（58%），异物（33%）和心肌纤维（14%）较少，很少出现机化血栓和单纯急性血栓。此外，研究发现不同瓣膜系统置入过程中产生的栓塞碎片的大小和数量也存在差异。与Sapien 3球囊扩张式瓣膜及Evolut R/PRO自膨胀式瓣膜相比，机械膨胀式Lotus瓣膜可导致产生更多≥1 mm的碎片，主要成分为异物、内皮细胞、钙化物质和心肌组织，瓣叶组织较少；Sapien 3瓣膜系统产生的碎片中钙化物质及异物含量低；而Evolut R瓣膜系统产生的碎片主要为自体瓣叶组织、动脉壁及钙化物质［21，23］。

1.5 TAVR相关脑卒中的危险因素

不同文献报道的TAVR相关脑卒中的危险因素不一致［24］。可能增加脑卒中危险的因素包括患者相关因素及手术相关因素。患者相关因素包括高龄、体型较小、主动脉弓粥样硬化的严重程度、主动脉瓣面积较小、新发心房颤动、慢性肾病、二叶式主动脉瓣、合并外周动脉疾病、左心室流出道及主动脉瓣钙化严重程度；手术相关因素包括非经股动脉路径、瓣膜脱落/移位、手术时间较长、使用瓣膜类型、球囊后扩张及瓣膜复位等［12，25-26］（图1）。当前研究认为，早期脑卒中主要与手术操作相关，而晚期脑卒中主要与患者相关因素和长期瓣膜功能障碍相关［27］。口服抗凝剂有助于减少早期脑卒中，而不降低晚期脑卒中发生风险［24］，但仍有待大规模研究证实。

图1 TAVR 相关脑卒中的潜在机制Figure 1 Potential mechanisms related to stroke during and after TAVR

1.5.1 人工瓣膜类型 临床报道的脑卒中发生率因使用瓣膜类型而异。在TAVR术后30 d内，使用Lotus、Evolut R和Sapien 3瓣膜系统的显性脑卒中发生率分别为3.0%、3.8%和1.4%［22］。Seppelt等［28］进行的一项Meta分析显示，使用球囊扩张式瓣膜术后30 d内脑卒中发生率低于自膨胀式瓣膜（1.8%比3.1%），但30 d后使用自膨胀式瓣膜的脑卒中风险反而较球囊扩张式瓣膜下降了38%。这可能与使用自膨胀式瓣膜时更频繁的球囊后扩张有关［29］。然而，最近一项Meta分析纳入了4项随机对照试验和14项倾向性匹配研究［30］，分析表明使用最新一代瓣膜系统时，30 d时脑卒中发生率在两种瓣膜间比较，差异无统计学意义。

1.5.2 主动脉瓣解剖结构 与三叶式主动脉瓣相比，二叶式主动脉瓣患者TAVR术后发生的脑损伤更严重。一项Meta分析表明，接受TAVR的二叶式主动脉瓣患者，30 d脑卒中风险更高［31］。王建安团队［32］研究发现，尽管两组患者术后显性脑卒中和新发脑缺血性病灶的发生率比较，差异均无统计学意义，但在二叶式主动脉瓣患者中，新发脑缺血性病灶数更多（4.0比2.0，P=0.008），单个病灶体积和总病灶体积更大。Kroon等［21］研究亦发现，二叶式主动脉瓣患者TAVR术中产生了更多≥1 000 μm的栓塞碎片。

2 CEPD

鉴于TAVR期间高发的栓塞碎片导致脑卒中，当前CEPD主要通过两种原理实现对TAVR术中的脑保护，一种是以Sentinel系统为代表的滤过装置，通过置于主动脉弓的网状结构捕获进入脑循环的碎片；另一种是以Triguard系统为代表的分流装置，通过改变碎片的循环途径，使碎片由脑循环进入体循环（表1）。

表1 脑栓塞保护装置的主要特点Table 1 Main features of cerebral embolic protection devices

2.1 Sentinel系统

Sentinel系统是目前循证医学证据最多的CEPD，也是唯一在欧洲和美国获批临床使用的装置。该装置为双膜滤过系统，筛孔140 μm。通过6 Fr 鞘管经右侧桡动脉或肱动脉导入，近端置于无名动脉，远端置于左颈总动脉，左椎动脉未受保护。

在原理验证研究中，大多数Sentinel系统在TAVR术中捕获到了碎片，并减少了新发脑缺血性病灶数和病灶体积，患者院内死亡率及临床脑卒中风险下降［20，33-35］（表2）。近期发布的最大规模PROTECTED TAVR研究［36］是一项前瞻性、多中心、随机对照试验，该研究共纳入3 000例计划经股动脉路径的TAVR患者，以1∶1随机分配至CEPD组（1 501例）和非CEPD组（1 499例），结果显示TAVR术后72 h内或出院前的脑卒中发生率在两组比较，差异无统计学意义，但CEPD使得致残性脑卒中的风险下降了60%（P=0.02）。正在进行的一项多中心、随机对照BHF PROTECT-TAVI研究［37］拟招募7 730例受试者，以1∶1随机分配至CEPD组和非CEPD组，主要结局是TAVR术后72 h脑卒中发生率。该研究将为在TAVR术中常规使用CEPD降低脑卒中风险的临床疗效以及其成本效益提供进一步有力证据支持。

表2 不同脑栓塞保护装置的主要临床研究结果Table 2 Main clinical studies on different cerebral embolic protection devices

2.2 Triguard系统

TriGuard系统是一种偏转装置，已在欧洲获批使用。筛孔130 μm，经股动脉导入（主入路对侧），可实现全弓覆盖。目前临床上有TriGuardTMHDH（TG）和Triguard 3（TG 3）两种型号。TG 3作为TG的升级版本，输送系统管径由9 Fr减小到8 Fr，无需与弓动脉分支贴合即可实现自我稳定。

2.2.1 TriGuardTMHDH DEFLECT Ⅲ研究［38］是关于TG的首个随机多中心研究，结果表明TG安全可行，尽管DW-MRI显示TG未能减少新发脑缺血性病灶数，但使得TAVR术后无脑损伤患者数量增加（26.9%比11.5%）、认知功能改善、住院期间显性脑卒中发生率下降了3%。另一项多中心、单盲、随机对照REFLECT Ⅰ研究［39］以2∶1比例随机纳入了258例患者，研究达到了其主要安全终点，分析发现，TG使脑缺血性病灶总体积减少了26%，而较大的脑缺血性病灶减少得更明显。尽管差异无统计学意义，但这些结果提示，当对主动脉弓三支血管实现完全覆盖时，TG可以减少较大面积脑栓塞的发生。然而TG不够稳定，因TG系统移位、TAVR输送系统在TG后方通过、术中输送系统相互缠结以及TG被提前取出，导致REFLECT Ⅰ研究中，仅有57.3%的患者在术中实现了弓动脉完全覆盖，该试验提前终止。

2.2.2 Triguard 3 REFLECT Ⅱ研究［40］是一项前瞻性、多中心、单盲、随机对照试验，以2∶1随机纳入220例TAVR患者，结果显示，与对照组相比，TG 3并未降低患者全因死亡率及脑卒中发生率，TG 3组的血管并发症发生率更高（7.0%比0，P=0.04），但主要与TAVR通路相关，而与TG 3无关。尽管该研究并未对TG 3在临床中应用提供有力的证据支持，但基于DW-MRI的事后分析显示，与对照组相比，TG 3使脑缺血性病灶总体积＞500 mm³和＞1 000 mm³的患者分别减少了9.7%和44.5%，并且随着对弓动脉覆盖面积的扩大，减少趋势更加明显，提示TG 3可提供潜在的脑保护作用。尽管作为TG的升级版本，TG 3具有更大的滤过面积、更高的易用性和稳定性，但在REFLECT Ⅱ研究中，仅有59.3%的患者实现了TG 3的成功定位和对脑动脉的完全覆盖，这可能掩盖了当TG 3实现完全弓动脉覆盖时的脑保护作用。

2.3 Emblok系统

Emblok系统是一种自带4 Fr猪尾导管的圆锥形滤过装置，经股动脉路径定位于主动脉弓，靠近无名动脉，筛孔125 μm。Latib等［41］进行的首次人体试验共纳入了20例重度AS患者，所有系统均成功释放并回收，在18例患者TAVR术中捕获到了碎片，DW-MRI在19例患者中发现了新发脑缺血性病灶，病灶数量与体积与既往TAVR相关试验结果类似。表明Emblok系统安全可行，但需要更大样本量的研究证据支持。

2.4 Emboliner系统

当前的CEPD主要聚焦于防止栓塞碎片进入脑循环，而无法捕获流向降主动脉的碎片。Emboliner系统的不同之处在于过滤器采用圆柱形镍钛合金编织网兜设计方式，能够覆盖大部分患者的所有大脑分支血管及非脑血管，该过滤器近端含有一个允许TAVR输送系统通过的可扩张入口，可在整个TAVR过程中捕获碎片，为大脑和全身提供全面栓塞保护，且不需要额外的手术路径。SafePass 2研究［42］非随机纳入了31例TAVR患者，结果显示在所有受试者的过滤器中均捕获到了碎片，每例患者平均捕获280个≥151 μm碎片和2 151个≥60 μm碎片，提示当实现对脑循环及体循环更完全保护时比部分保护更有效。

3 使用CEPD 仍产生脑卒中的原因

尽管在TAVR术中使用了CEPD，但仍发生脑栓塞。其中一个原因是CEPD的特定设计或个体解剖结构导致器械密封不完全。如使用Sentinel系统时左侧椎动脉未受到保护，此外碎片还可能从过滤器与血管壁贴合间隙进入脑循环。其次，在CEPD放置过程中，器械与血管结构间相互移动，也会导致栓塞碎片产生［7］。另一个可能的原因是TAVR手术期间快速起搏导致血流动力学不稳定，增加了脑卒中风险［13］。

4 目前研究的局限性

现有的研究具有很大的局限性。迄今为止，尚无用于TAVR期间脑卒中风险评估的有效术前模型，在所有TAVR患者中常规使用CEPD的证据有限，仍缺乏关于CEPD最大获益人群的明确建议［9］。先前关于CEPD预防脑卒中的研究及Meta分析结果相互矛盾。Ahmad等［43］进行的一项Meta分析显示，CEPD未起到脑保护的作用。近期Baloch等［44］进行的一项Meta分析共纳入128 471例患者，包括目前最大的随机对照试验PROTECTED TAVR研究，分析表明，在TAVR术中使用CEPD可降低致残性脑卒中和出血事件的风险，但并不能减少非致残性脑卒中的发生率、新发脑缺血性病灶数量和体积。此外，尽管已有研究表明TAVR术后隐性脑卒中导致早期发生认知功能下降和痴呆的风险增加［45］，但关于其临床意义和长期后遗症尚缺乏研究。当前，对脑卒中的评估仍然复杂，既往研究使用了不同的脑卒中定义，且各研究中脑卒中患者基线无明显规律性，妨碍了研究间的可比性，而大部分研究侧重于替代终点而非临床硬终点，进一步增加了结局的不确定性。瓣膜学术研究联盟-3对于TAVR相关脑卒中的定义，将推动未来研究朝着标准化迈进。

5 总结

脑卒中仍然是TAVR相关的严重且难以预测的并发症，目前的研究证据已证实了使用CEPD的安全性及可行性，CEPD可降低TAVR术后无症状新发脑缺血性病灶的数量和体积大小，但关于CEPD临床疗效的确切证据仍然缺失，仍缺乏TAVR术中常规使用CEPD的明确证据，需要进一步的研究，更好地进行患者的选择和风险分层，以确定CEPD的最佳适用人群。随着高质量临床研究的开展和CEPD的不断开发和优化，将指导这一重要且不断发展的临床领域的更佳实践。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突