症状恶化的不宁腹综合征1例

龙春梅,王莎,龚紫薇,王晔

不宁腿综合征(RLS)是一种感觉运动神经系统疾病,其特征是夜间腿部感觉不适和不可抗拒的移动腿部冲动,严重影响患者睡眠。多巴胺能激动剂具有缓解RLS症状和改善睡眠的效果,但长期治疗通常会发生症状恶化和疗效丧失。现报道1例症状恶化的不宁腹综合征如下。

1 病例患者,男,73岁,因“腹部不适13年余,加重2个月”于2021年2月17日来我院门诊就诊。患者13年前无明显诱因下出现腹部难以名状的不适感,休息或夜间症状明显,需通过活动腹部缓解症状。患者每晚21:30左右入睡,入睡快,易醒,夜醒次数9～10次/晚,每晚入睡后1～2 h就会出现腹部不适,需起床走动。患者2009年就诊于上海华山医院神经内科,诊断为RLS,予普拉克索每晚0.25 mg,效果极佳,患者可整夜无症状。2010年普拉克索剂量增加至每晚0.5 mg。2017年普拉克索逐渐加量至1.5 mg,1个月后开始晚上发作几次。2021年普拉克索逐渐加量至2.5 mg,症状仍然在加重,下午3:00左右出现腹部不适,常需要在地铁上睡觉或夜间做俯卧撑四百余个或反复爬楼梯才能稍缓解,患者不敢再加药,遂至我院就诊。既往史、个人史无特殊。家族史:患者的母亲、二姐、三姐及其2个侄子均发作过与患者类似症状。入院查体未见明显异常。实验室检查:铁蛋白98.30 μg/L,转铁蛋白2.4 g/L,总铁结合力75.16 μmol/L,不饱和铁结合力56.16 μmol/L,铁19 μmol/L,转铁蛋白饱和度25.3%。血尿粪常规、肾功能、肝功能和甲状腺功能均正常。全腹部CT未见明显异常。国际RLS研究小组严重程度评定量表(IRLS)32分;匹兹堡睡眠指数16分;爱泼沃斯嗜睡量表5分;汉密尔顿焦虑量表4分;汉密尔顿抑郁量表8分。多导睡眠呼吸监测(PSG):(1)重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征,睡眠呼吸暂停低通气指数54次/h;(2)睡眠结构紊乱,清醒次数17次,N1占比20%,N2占比67.3%,N3占比5%,快速眼动睡眠占比7.7%;(3)周期性腿动事件1244次,指数206.2(图1)。入院后考虑患者长期使用多巴胺能制剂后导致症状恶化,因此逐渐减量至停用普拉克索,滴定加巴喷丁至1200 mg(分别于17:00、21:00服用),蔗糖铁注射液0.2 g加入0.9%氯化钠250 mL,静脉滴注5 d,患者症状无明显缓解,整夜不能入眠,15:00仍出现腹部不适。复查铁蛋白235.17 μg/L,转铁蛋白饱和度15.8%,IRLS 30分。患者仍存在严重的全天症状,考虑重度症状恶化,停用加巴喷丁,改用盐酸曲马多缓释片0.1 g/晚,患者症状完全消失,可睡到7:30自然醒,白天无不适症状,IRLS 0分。10 d后,患者顾虑曲马多成瘾性,要求停用曲马多。停药后,患者症状立即反弹,整夜不能入眠。反复调整治疗方案及服药时间,最终滴定至17:00及21:00分别服用400 mg加巴喷丁,联合普拉克索0.75 mg(19:00),佩戴家用呼吸机。现患者23:00发作1～2次,需下床走动15 min,可睡到7:30自然醒,白天没有症状,IRLS 19分。今年8月电话回访,患者目前用药情况同前,每晚仍会在入睡后2 h发作2～3次,每次需下床活动15～20 min。患者否认焦虑及抑郁情绪,并且拒绝复查焦虑、抑郁筛查量表及视频PSG。

图1 PSG检查结果

2 讨论RLS最早由Ekbom进行全面描述[1],随后的研究[2-7]发现RLS虽然最常累及的部位是腿部,但也可以发生在身体的任何部位,包括躯干、臀部、肩膀、脖子、生殖器和面部等不典型部位,称之为RLS的变异型。身体受累部位的差异可能与源于不同解剖层面(颈、胸、腰椎水平)的脊髓兴奋性增加有关[8]。既往研究[9]报道,34.6%～57%的RLS患者表现出额外的上肢受累。RLS仅表现为腹部症状(不宁腹综合征)的患者临床尚属少见,病因未明确。目前,不宁腹综合征诊断主要依据为以下4点[10]:(1)慢性病程、腹部难以名状的不适感、活动后症状缓解,颇似RLS;(2)PSG显示睡眠周期性腿动,提示与RLS相似;(3)排除其他可能导致该症状的相关疾病;(4)对多巴胺受体激动剂治疗有反应。本例患者的主要临床表现为腹部难以名状不适感,夜间休息时明显,活动后症状缓解,严重影响睡眠,导致白天困倦、精神萎靡,完全符合RLS症状学特点和诊断标准[11],完善腹部影像学及其相关检查排除了消化系统等疾病;首诊后予普拉克索治疗症状显著改善。同时该患者伴睡眠时周期性腿动的表现及可疑家族史,此例病例可诊断为不宁腹综合征。然而随着时间的推移,本例患者普拉克索剂量增加至每日2.5 mg,而其腹部症状逐渐加重,夜间症状频繁出现,整晚每隔2 h需起床做高强度体育运动或在地铁上睡觉,15:00即出现了腹部的不适感,且患者的不适感仍仅局限于腹部,未扩散至其他部位,符合症状恶化的主要标准[12]。症状恶化的可能的因素很多,包括药物(抗组胺/抗胆碱能药物)[13]、高剂量短效多巴胺能制剂治疗[14]、铁缺乏(别是铁蛋白≤50 ng/mL、转铁蛋白饱和度≤20%的患者)[15]、共病(如重度抑郁症)[16]、久坐、睡眠不足等,其中长期使用多巴胺能制剂和缺铁可能是其主要因素。既往研究[17]中,变异型RLS的症状较轻。这是首例报道的不宁腹综合征症状增强患者,考虑与患者长期服用多巴胺能药物、缺铁、睡眠不足、发病年龄大、伴有一级家庭成员的类似发作史等危险因素有关[14]。在治疗症状恶化方面,目前尚无任何关于治疗方式的对照试验。国际RLS研究组也仅提出了症状恶化的治疗原则,并没有具体治疗方案。本例患者经过补铁、反复调整药物配伍及剂量,尝试不同服药时间[加巴喷丁400 mg/次(17:00和21:00),盐酸普拉克索0.75 mg/次(19:00)],最终症状在一定程度上得到了改善。根据目前已发表的普拉克索联合加巴喷丁的治疗安全数据、并不充分的循证治疗证据以及可能的安慰剂效应,有必要对二者联合治疗RLS患者的症状恶化展开进一步的研究。

双下肢是RLS最常累及的部位,但RLS症状可扩散至上肢等其他部位。当遇到失眠和身体各部出现感觉异常的受试者时,应该警惕这种独特的表型的存在。长期治疗RLS应警惕症状恶化的可能,尽可能使用最低限度的累积日剂量来控制症状,并且总日剂量不应超过最大推荐水平。如果症状进展,需积极寻找并处理可能导致症状恶化的危险因素,保持良好的睡眠卫生习惯,谨慎增加药物剂量,但要注意导致症状恶化风险的上升。如果症状严重恶化,可以考虑使用高效阿片类药物,或通过尝试联合用药,尽可能根据患者临床表现转归及药代动力学特点制定适合的方案。近年来相当多的注意力放在了解增强的患病率和风险因素上,仍然缺乏一定的对照研究来为多巴胺能药物这种医源性并发症的最佳管理提供指导。

作者贡献说明龙春梅负责病例收集、撰写、修改文章;王莎、龚紫薇进行文章修改;王晔指导文章修改、提供研究经费