HER2 低表达与HER2 阴性乳腺癌患者的临床病理特征及预后差异

胡先海，丁雨钦

人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）的过度表达通常提示了乳腺癌的不良预后。但随着近年来抗HER2 药物不断的推陈出新，包括单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕珠单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、奈替尼、图卡替尼）以及抗体药物偶联物（ADCs，如T-DM1）的使用，已经可以将这类乳腺癌的预后劣势转化为生存优势[1-3]。这些靶向治疗几乎可以在各个疾病阶段乳腺癌患者的治疗中获益，但仅适用于15%～20%的HER2 阳性乳腺癌患者。一项纳入3 270 例女性的大型III期试验明确显示，对于没有经免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）确认为3+或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）扩增的乳腺癌患者，曲妥珠单抗并不具有益处[4]。近期，新型ADC 药物T-DXd在HER2 阳性和HER2 低表达、经过多线治疗后的晚期乳腺癌患者中显示一定的治疗效果。HER2 阳性患者的客观缓解率为60.9%，HER2 低表达患者为37.0%[5]。此外，其他HER2 靶向ADCs如Ttrastuzumab Duocarmazine 或Disitamab Vedotin 在相关研究中也显示出较好的治疗效果[6]。

因此对HER2 表达状态的深入探索逐渐成为当下的一个研究热点，已有少量回顾性研究探索早期乳腺癌中HER2 阴性表达和HER2 低表达的预后意义，但结论并不一致，因此目前还很难区分真正的预后和治疗差异[7-8]。本研究在临床判断为HER2 阴性的非晚期乳腺癌人群中，比较HER2 低表达和HER2阴性表达患者之间的临床病理特征和预后差异，为更好的区分HER2 的差异表达，提供更优的个体化治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012 年1 月至2022 年12 月期间浙江省肿瘤医院收治的初治原发乳腺癌患者。纳入标准：I～III 期非晚期乳腺癌患者，均接受标准的乳腺癌手术方式，包括且不限于乳腺癌改良根治术或乳腺癌保乳根治术。排除标准：曾经患其它恶性肿瘤，使用过任何抗肿瘤药物等。所有患者在治疗开始前都被详细告知治疗方案，并签署了书面知情同意书。本研究获得浙江省肿瘤医院伦理审查委员会的批准，所有临床调查均按照伦理和法律标准执行，并参照《赫尔辛基宣言》进行。

1.2 方法 经空芯针辅助活检或手术后常规病理报告收集患者病理结果。定义IHC 检测结果中肿瘤细胞核内表达雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）的阳性阈值为≥1%。HER2 的评分范围为0 ～3+，其中HER2 2+病例通过进一步FISH 检测确认。本研究将既往病理检测结果为HER2 阴性的队列人群分为两组：HER2 低表达组和HER2 阴性组。前者包括所有未扩增HER2 的1+和2+且同时FISH 检测为阴性的肿瘤；HER2 评分为0 的被归类为HER2 阴性组。

1.3 观察指标 随访记录两组的无病生存（diseasefree survival，DFS）和总生存（overall survival，OS）的差异。DFS 定义为自明确诊断后至复发、继发恶性肿瘤或任何原因死亡的时间。OS 定义为自明确诊断后至任何原因死亡的时间。

1.4 统计方法 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据统计分析。计数资料采用Fisher 精确检验（二元参数）和Mann-Whitney 检验（连续参数）；绘制Kaplan-Meier 曲线，采用log-rank 检验评估两组生存期；采用单变量和多变量Cox 分析调整各临床病理特征亚组。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入患者428 例，其中141 例（32.94%）HER2阳性患者未纳入进一步统计分析中。其余的167 例（39.02%）HER2 低表达患者和120 例（28.04%）HER2 阴性患者，分为两组队列纳入进一步统计分析。通过电话及线上问询患者的方式进行定期的规范随访，记录从初次诊断到2022 年12 月最后一次随访的完整信息，随访时间为6.7（2.58，8.45）年。随访期间，共有29 例（10.10%）患者出现局部复发，6例（2.09%）患者出现第二原发恶性肿瘤，125 例（43.55%）患者发生了远处转移，40 例患者（13.94%）死亡。HER2 阴性和HER2 低表达组的患者在发病年龄、初诊时临床分期（包括肿瘤大小及淋巴结转移情况）、病理组织学类型、核分级和Ki-67 表达情况差异均无统计学意义（均P ＞0.05），但两组在ER 和PR 状态上差异均有统计学意义（均P ＜0.05），见表1。

表1 两组患者基本特征 例（%）

2.2 两组生存结果比较 HER2 低表达患者的DFS显著长于HER2 阴性表达的患者[（80.8%，95% CI：64.3 ～76.5）vs（65.8%，95% CI：47.5 ～60.2），logrankP ＜0.05]。总生存上HER2 低表达患者也有一定优势，但差异无统计学意义[（90.4%,95% CI：76.3～85.2）vs（83.3%，95% CI：64.9 ～77.2），P ＞0.05）]，见图1。

图1 Kaplan-Meier 生存分析

2.3 Cox 分析 单因素Cox 回归分析结果显示HER2 低表达、诊断时临床分期为III期、淋巴结转移状态、组织学分级较高及生殖激素受体（ER 和PR）阳性状态均为影响乳腺癌DFS 的独立因素（均P ＜0.05）。多因素Cox 回归分析结果显示，HER2 低表达、淋巴结转移、高组织学分级及生殖激素受体（ER和PR）阳性均为影响乳腺癌DFS 的独立因素（均P＜0.05），见表2。其中HER2 低表达、ER 或PR 阳性状态是保护因素，而淋巴结转移和高组织学分级均为危险因素，DFS 事件发生概率较高。

表2 DFS 的单因素和多因素Cox 分析

3 讨论

本研究结果显示HER2 低表达和HER2 阴性表达两个队列间组织形态学特征和预后均存在显著差异。有学者对2 310 个肿瘤进行研究，显示1 098 个（47.5%）为HER2 低表达，1 212 个（52.5%）为HER2阴性表达，且HER2 低表达肿瘤更有可能为激素受体阳性[9]，这一结论与本研究基本一致。少量研究中有些报道了HER2 低表达患者具有较好的预后[10-11]，但大多数研究未能证实这种关联[8]，由于HER2 低表达患者在晚期疾病中可能从T-DXd 等新型抗体药物联合物中获益[5]。本研究结果显示HER2 低表达的乳腺癌患者更有可能为激素受体阳性，因此不能排除这部分患者将在后续的内分泌辅助治疗中进一步获益，从而改善预后。笔者认为迄今的证据尚不足以证明HER2 低表达乳腺癌是一个独立的亚型，但关注乳腺癌患者病灶中HER2 表达的细微差别仍是十分重要的。

既往研究显示在疾病治疗或进展过程中，包括ER、PR和Ki-67 在内的许多生物标志物会出现表达变化甚至影响生存预后[12]。最近类似的研究发现当早期乳腺癌进展至晚期后，HER2 表达状态可能发生改变，转变率可高达38.0%[13]。因此笔者认为，HER2低表达的状态可能是动态变化的，并在疾病进展或晚期肿瘤的阶段更甚。既往文献报道HER2 低表达乳腺癌的占比从16.2%～64.4%不等[14]，本研究结果显示为39.02%（167/428），占传统IHC 诊断为HER2阴性人群的58.19%（167/287）。

此外，本研究还发现HER2 低表达相较于HER2阴性表达的患者存在生存优势，即使OS 并未体现出统计学差异。既往许多关于HER2 低表达的研究在其发生率和预后意义方面的结果存在显著差异，可能的解释包括随访时间的长短、纳入患者的不同临床阶段、不同临床特征和并不统一的系统治疗。此外，不同中心的病理科对于HER2 评分的标准或可重复性也难统一[15]。最近发表的研究调查了乳腺癌中低表达HER2 的可重复性，结果显示低范围（0 和1+）的HER2 免疫组化评分准确性较差[16]。而Tarantino等在他们的综述中提出，定量聚合酶链反应有可能提供更加标准化、客观化和自动化的HER2 状态评估[13]。此外，另有研究发现HER2 低表达与零表达肿瘤间HER2 mRNA 水平的微小但显著差异[17]。而这个结果在DAISY 研究的结果中得到了支持，DAISY 研究表明T-DXd 在HER2 零表达的乳腺癌中也具有疗效[18]。III 期DESTINY-Breast06 试验也正在评估T-DXd 与化疗分别在HR 阳性且HER2 缺乏的转移性乳腺癌患者中的获益区别[19]。此外，DESTINY-Breast04III期试验显示，T-DXd可以在不考虑激素受体状态的HER2 低表达的晚期乳腺癌患者中，都获得具有统计学意义和临床意义的PFS和OS改善[20]。

本研究作为一项回顾性的队列研究，具有长达接近7 年的中位随访时间。所有纳入的患者均接受了符合临床实际的规范治疗，排除了除靶向治疗外的其他辅助治疗干扰，尽可能的减少了混杂因素干扰。但这也可能导致研究意义的局限性，因为现在几乎所有非晚期乳腺癌患者都接受包括手术、化疗、放疗或内分泌等多种系统治疗方式，这反而可能稀释了研究结果的临床转化意义。研究的其他不足还包括研究的回顾性和单中心性质。

综上所述，本研究结果显示HER2 低表达和HER2 阴性的乳腺肿瘤具有显著不同的临床病理特征和预后结果。虽然目前仍然难以将HER2 低表达定义为特定的生物亚型，但未来仍需要进一步改善HER2 阴性人群中HER2 状态检测方法和可重复性，这可能将更多的乳腺癌HER2 低表达患者从新型ADCs 药物中获益。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突