丁苯酞联合银杏叶提取物对急性缺血性脑卒中患者血流动力学及血清神经营养因子的影响分析

冀桂苗，张亚娟，付水鸽，徐浩

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于脑部相关血管突然堵塞，使血液流通受阻，进而造成脑部相关组织缺血缺氧性坏死。AIS在我国脑卒中患者中的占比高达69.6%～70.8%，具有发病率及病死率高的特点，严重影响了患者的生活质量与身心健康［1-3］。AIS的病因主要为血栓形成，目前临床上常用的治疗方法有药物溶栓、介入治疗以及手术治疗。药物溶栓多以阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集，但这2种药物存在起效慢、不良反应大等问题，故探讨安全有效的新型药物治疗对AIS至关重要。丁苯酞氯化钠注射液是一种治疗AIS的新型药物，经临床研究证实［4-6］其治疗效果理想。AIS的发生涉及脑血管血流动力学以及凝血功能的改变，中医认为，银杏具有益心敛肺、降血压、降胆固醇、提高血管弹性、改善血流动力学和降低血液黏稠度的作用［7］。银杏叶提取物注射液是一种中药制剂，相关临床研究证实［8］，其可用于抗血小板聚集和防止血栓形成，有效促进患者脑部血液循环。随着对银杏叶提取物注射液作用机制的阐明，其对于神经的保护作用已成为目前的研究重点。相关研究表明［9］，银杏叶提取物注射液可有效改善AIS患者血液循环、减轻神经系统损伤。血清神经营养因子作为一种内源性神经保护因子，其水平升高，可有效改善AIS患者预后。目前，关于丁苯酞氯化钠注射液联合银杏叶提取物注射液对AIS患者血流动力学及血清神经营养因子影响的报道较为缺乏。基于此，本研究通过给予AIS患者丁苯酞氯化钠注射液联合银杏叶提取物注射液，分析其对AIS患者血流动力学及血清神经营养因子的影响，以期为临床治疗AIS提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月～2022年4月期间该院收治的147例AIS患者作为研究对象，采用随机数字表法分为银杏叶组、丁苯酞组、联合组，每组49例。3组患者性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、合并症（糖尿病、高血压）情况等一般资料比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究经医院医学伦理委员会审核批准实施（伦理批号201912015）。所有患者及家属对本研究知情并签署知情同意书。

表1 3组患者一般资料比较 n=49，±s，n（%）

表1 3组患者一般资料比较 n=49，±s，n（%）

BMI：体重指数

合并症男性女性糖尿病高血压银杏叶组61.25±9.7328（57.14）21（42.86）23.07±2.5618（36.73）23（46.94）丁苯酞组60.45±9.8126（53.06）23（46.94）22.93±2.6117（34.69）22（44.90）联合组59.22±8.9432（65.31）17（34.69）22.85±2.8315（30.61）20（40.82）F/χ2值0.5681.5690.0850.4241.717 P值0.5680.4560.9190.8090.424组别平均年龄（岁）性别BMI（kg/m2）

纳入标准：①符合《中西医结合脑卒中循证实践指南》（2019）［10］中AIS的诊断标准者：a.急性发作；b.局灶性神经功能缺损；c.影像学检查确诊为AIS。②发病48h内入院治疗者。③首次发病者。④年龄≥18岁者。

排除标准：①出血性脑病或有出血倾向者。②合并其他严重脑疾病者。③合并严重肝、肾功能不全者。④合并恶性肿瘤者。⑤合并严重神经或免疫系统疾病者。⑥对本研究所用药物过敏者。⑦依从性较差者。

1.2 研究方法

3组AIS患者均接受心率、血压、呼吸频率、血氧分压等动态监测，保持呼吸顺畅，降低脑血肿与颅内压，使用阿司匹林肠溶片（黑龙江鼎恒升药业有限公司，国药准字H23022137，规格0.3g）1片/次，qd，抗血小板聚集；预防下肢静脉血栓与肺栓塞形成，加强营养调理等常规治疗。银杏叶组在常规治疗基础上静脉滴注银杏叶提取物注射液［悦康药业集团股份有限公司，国药准字H20070226，规格5ml∶17.5mg（含银杏黄酮苷4.2mg）］，银杏叶提取物注射液20ml溶于250ml氯化钠注射液（河南双鹤华利药业有限公司，国药准字H20173233，规格250ml∶2.25g）270ml（1瓶）/次，qd，连续治疗14天。丁苯酞组在常规治疗基础上静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规格100ml∶丁苯酞25mg与氯化钠0.9g）100ml（1瓶）/次，bid，连续治疗14天。联合组在银杏叶组治疗基础上静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液，100ml（1瓶）/次，bid，连续治疗14天。银杏叶提取物注射液用法用量同银杏叶组。

1.3 观察指标

（1）美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分、巴塞尔指数（Barthel index，BI）评分、卒中患者专用生活质量量表（stroke-specific quality of life，SS-QOL）评分。分别于治疗前后评估患者NIHSS、BI和SS-QOL评分。NIHSS评分包括意识水平（7分）、凝视（2分）、视野缺损（3分）、面瘫（3分）、肢体运动障碍（16分）、共济失调（2分）、感觉（2分）、语言（3分）、构音障碍（2分）、忽视（2分）共10项内容，总分为42分，分值越高，表示患者的神经功能受损越严重［11］；BI评分包括日常大小便、穿衣等10项，每个项目得分为0～10分，总分为100分，分值越高，表示患者的生活自理能力越强；SS-QOL评分包括活动能力、语言、精力等12个方面，共49个项目，每个项目得分范围为1～5分，总分为245分，分值越高，表示患者的生活质量水平越高。

（2）血流动力学指标。分别于治疗前后采用GT-3000型脑血管功能检测仪（上海神州高特医疗设备有限公司）检测患者左右两侧颈动脉，比较3组患者平均血流速度、动态阻力、外周阻力。

（3）血清神经营养因子。分别于治疗前后采集患者肘静脉血5ml，使用TGL-16M高速台式冷冻离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司，r=10cm），4000r/min（4℃）离心10min，取上清液。采用酶联免疫吸附法检测患者血清胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平，严格按照说明书进行操作，试剂盒购自上海通蔚生物科技有限公司。

（4）血清胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）。分别于治疗前后采集患者肘静脉血5ml，使用TGL-16M高速台式冷冻离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司，r=10cm），4000r/min（4℃）离心10min，取上清液。采用酶联免疫吸附法检测患者血清GFAP、Hcy、hs-CRP水平，严格按照说明书进行操作，试剂盒购自上海通蔚生物科技有限公司。

（5）临床疗效。参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2018）［12］中诊断标准评价患者的临床疗效：①治愈：NIHSS评分降低≥90%。②显效：45%≤NIHSS评分降低＜90%。③有效：18%≤NIHSS评分降低＜45%。④无效：NIHSS评分降低＜18%或上升。总有效率（%）=（治愈+显效+有效）病例数/每组总病例数×100%。

（6）不良反应发生情况。观察并记录3组患者治疗期间不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 24.0软件进行数据统计学分析。计量资料以±s表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 治疗前后3组患者NIHSS、BI、SS-QOL评分比较

治疗前，3组患者NIHSS、BI、SS-QOL评分比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，3组患者NIHSS评分均降低（P＜0.05），且联合组低于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）；3组患者BI、SS-QOL评分均升高（P＜0.05），且联合组高于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）（表2）。

表2 治疗前后3组患者NIHSS、BI、SS-QOL评分比较 n=49，±s，分

表2 治疗前后3组患者NIHSS、BI、SS-QOL评分比较 n=49，±s，分

NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；BI：巴塞尔指数；SS-QOL：卒中患者专用生活质量量表；与同组治疗前比较，a：P＜0.05；与银杏叶组比较，b：P＜0.05；与丁苯酞组比较，c：P＜0.05。下同

NIHSS评分BI评分SS-QOL评分治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后银杏叶组14.18±2.637.65±1.18a35.79±8.9453.42±14.17a94.76±18.15128.92±23.72a丁苯酞组13.56±2.737.30±1.10ab34.92±8.6455.12±15.30ab95.44±17.71130.89±24.32ab联合组13.49±2.845.91±1.06abc33.03±8.2267.43±16.08abc98.02±16.48157.96±28.31abc F值0.94533.4181.31812.3910.47519.795 P值0.391＜0.010.271＜0.010.623＜0.01组别

2.2 治疗前后3组患者血流动力学指标比较

治疗前，3组患者外周阻力、动态阻力、平均血流速度比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，3组患者外周阻力、动态阻力均降低（P＜0.05），且联合组低于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）；3组患者平均血流速度均升高（P＜0.05），且联合组高于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）（表3）。

表3 治疗前后3组患者血流动力学指标比较 n=49，±s

表3 治疗前后3组患者血流动力学指标比较 n=49，±s

外周阻力（kPa·s/m）动态阻力（kPa）平均血流速度（cm/s）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后银杏叶组114.69±32.5294.55±21.08a55.68±11.8343.31±8.26a13.02±2.1716.32±3.61a丁苯酞组114.80±31.9994.72±20.41ab54.35±12.0942.42±7.81ab13.18±2.2615.89±3.73ab联合组110.53±31.7485.81±20.15abc53.14±13.1637.85±6.19abc13.65±2.3219.45±3.88abc F值0.2823.0130.5177.5291.03713.216 P值0.755＜0.050.598＜0.010.357＜0.01组别

2.3 治疗前后3组患者血清神经营养因子比较

治疗前，3组患者血清GDNF、BDNF水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，3组患者血清GDNF、BDNF水平均升高（P＜0.05），且联合组高于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）（表4）。

表4 治疗前后3组患者血清神经营养因子比较 n=49，±s

表4 治疗前后3组患者血清神经营养因子比较 n=49，±s

GDNF：胶质细胞源性神经营养因子；BDNF：脑源性神经营养因子

GDNF（pg/ml）BDNF（ng/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后银杏叶组234.67±32.52294.55±37.19a3.59±0.527.04±1.36a丁苯酞组232.45±31.32295.73±37.60ab3.60±0.488.12±1.34a联合组228.53±30.65345.72±39.24abc3.63±0.478.91±1.45a F值0.47728.9190.08822.538 P值0.622＜0.010.916＜0.01组别

2.4 治疗前后3组患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比较

治疗前，3组患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，3组患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平均降低（P＜0.05），且联合组低于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）（表5）。

表5 治疗前后3组患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比较 n=49，±s

表5 治疗前后3组患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比较 n=49，±s

GFAP：胶质纤维酸性蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；hs-CRP：超敏C反应蛋白

GFAP（pg/ml）Hcy（μmol/L）hs-CRP（mg/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后银杏叶组9.66 ± 2.335.87± 1.55a21.90±4.9511.32±4.71a17.76±6.4311.97±4.43a丁苯酞组9.78 ± 2.455.94 ± 1.48ab21.84±4.7310.87±4.52ab17.71±6.3212.01±4.88ab联合组10.22 ± 2.014.12 ± 0.89abc21.68±4.618.49±4.02abc17.82±6.546.43±3.92abc F值0.82629.0260.0285.7840.00425.760 P值0.440＜0.010.973＜0.010.996＜0.01组别

2.5 3组患者临床疗效比较

联合组患者治疗总有效率高于银杏叶组和丁苯酞组（χ2=6.019，P=0.049）（表6）。

表6 3组患者临床疗效比较 n=49，n（%）

2.6 3组患者不良反应发生情况比较

3组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（χ2=0.632，P=0.729）（表7）。

表7 3组患者不良反应发生情况比较 n=49，n（%）

3 讨论

脑血管疾病根据性质可分为缺血性和出血性，缺血性脑疾病是指由于脑组织局灶性、缺血性、短暂性受损所导致的功能障碍，与脑动脉硬化密切相关［13-14］。近年来，国内外学者越来越关注AIS的治疗。常规给药方式难以缓解大脑皮层组织缺血状态，患者预后效果并不理想［15-16］。因此，寻求有效安全的治疗方式，提高患者的临床疗效及预后至关重要。丁苯酞氯化钠注射液是我国近年来研发的Ⅰ类新药，研究证明［17］，丁苯酞氯化钠注射液可有效改善患者缺血脑组织微循环、神经功能、认知功能和生活能力，进而改善患者预后。相关目前研究证实［18］丁苯酚氯化钠注射液对AIS患者具有一定的治疗效果，但使用该药物治疗AIS患者存在治疗时间长等问题。随着中医的发展，中西医结合已广泛用于临床多个领域。从中医学角度，AIS属于“中风”的范畴，中医认为银杏叶提取物注射液可散瘀消滞、畅通血脉。银杏叶提取物注射液的主要活性成分为黄酮苷和银杏内酯，可通过清除自由基、抗氧化、改善脑部微循环和代谢、抑制血小板活化因子活性、降低一氧化氮产生等作用来改善患者脑内供血以保护脑组织［19］。但目前关于银杏叶提取物注射液治疗AIS的临床研究较少。故本研究通过分析丁苯酞氯化钠注射液联合银杏叶提取物注射液治疗对AIS患者血流动力学及血清神经营养因子的影响，旨在明确其临床疗效，并为临床治疗AIS提供重要依据。

本研究结果显示，联合组患者临床治疗总有效率高于银杏叶组和丁苯酞组（χ2=6.019，P=0.049），提示两药联用治疗AIS患者的临床疗效更佳。NIHSS、BI、SS-QOL评分分别为评估AIS患者神经功能损伤、生活自理能力及生活质量水平的常用指标［20-21］。本研究中，经治疗后3组患者NIHSS评分均降低（P＜0.05），且联合组低于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）；BI、SS-QOL评分均升高（P＜0.05），且联合组高于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）。研究表明［22-23］，AIS患者血流动力学的改善情况与临床疗效具有相关性。本研究结果显示，3组患者治疗后外周阻力、动态阻力均降低（P＜0.05），且联合组低于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）；3组患者平均血流速度均升高（P＜0.05），且联合组高于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）。GDNF参与血管重构、神经保护、神经元存活等，并保护脑部缺血后神经功能［24］。BDNF可参与大脑神经突触可塑性优化，其水平升高可改善缺血性脑病患者的临床症状［25］。本研究中，经治疗后3组患者血清GDNF、BDNF水平均升高（P＜0.05），且联合组高于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）。GFAP是星形胶质细胞骨架的重要组成成分，是星形胶质细胞活化及特异性标志物，当血脑屏障受损时会刺激星形胶质细胞大量分泌GFAP，而星形胶质细胞是中枢神经系统的重要细胞组成［26］。发生AIS后会刺激星形胶质细胞生成，从而刺激GFAP合成，导致血清GFAP水平显著升高。Hcy是由甲硫氨基酸经甲基代谢产生的含硫氨基酸，与AIS的发生及病情进展密切相关。高Hcy水平可损伤血管内皮细胞，抑制脑血管平滑肌细胞中Mg2+生成，促使血管平滑肌增生，进而引起AIS［27］。hs-CRP可反映急性期全身性炎症反应，诱导血管壁炎症反应，促使脑血管痉挛，进而加重患者病情［28］。本研究结果显示，治疗后3组患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平均降低（P＜0.05），且联合组低于银杏叶组和丁苯酞组（P＜0.05）。以上研究结果提示两药联用可有效提高AIS患者的生活质量、改善血流动力学、提高血清神经营养因子水平、并降低血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平，进而减轻患者病情。此外，本研究结果显示，3组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（χ2=0.632，P=0.729），提示两药联用不会增加不良反应的发生率。

本研究结果发现，丁苯酞组患者临床治疗总有效率低于银杏叶组和联合组，推测与给药时间和注射剂量有关。刘斌等［29］的研究表明，丁苯酚给药时间越早，对急性脑梗死大鼠神经功能的预后效果越佳。然而，受到客观因素的影响，AIS患者无法在第一时间内及时接受治疗。目前，关于丁苯酞的用量尚无统一定论。研究发现［30］，大剂量丁苯酞对急性脑梗死患者的治疗效果更佳，但缺乏更多的临床证据。不同剂量丁苯酞对于脑卒中患者的临床疗效仍有待进一步深入研究。

综上所述，丁苯酞氯化钠注射液联合银杏叶提取物注射液可有效恢复AIS患者的神经功能，提高生活质量，改善血流动力学与血清神经营养因子水平，临床疗效较好，且不会增加不良反应发生率。然而，本研究仍存在一定的局限性，如纳入样本量较少且为单中心研究，未来将开展大样本、多中心的临床研究对本研究结果加以论证。

丁苯酞Butylphthalide分子式：C12H14O2