78例男性乳腺癌患者的临床病理特征和预后分析

陈道宝 杨红健*

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是罕见的，MBC 占所有乳腺癌患者的比例在欧美国家约为1.0%，在我国约为1.4%［1］，近年来发病率逐年上升。最新数据显示，美国2020 年新发MBC 约2,620 例，约520 例男性死于乳腺癌［2］。我国人口基数大，人们普遍对该病缺乏认识，导致我国MBC 诊疗工作面临严峻挑战。直到目前，较少有关注MBC 的前瞻性研究，乳腺癌治疗相关的临床试验通常将男性排除在外。治疗建议主要是根据临床试验的结果，且只招募女性患者。研究数据显示，MBC 与女性乳腺癌并不完全相同［3］。中国MBC 的报道较少，多来自单中心。本研究中，作者对本院经治的MBC 患者进行了一项长期、纵向的随访研究，观察和分析患者的临床病理特征，并分析可能影响该疾病预后的因素。

1 资料与方法

1.1 患者来源 本研究对2006 年1 月1 日至2020 年12 月31 日在浙江省肿瘤医院就诊的78 例MBC 患者进行了回顾性随访调查。

1.2 临床病理特征及治疗 分析的临床病理特征及治疗方法包括年龄、肿瘤大小、组织学分级、组织学类型、激素受体状态、HER-2、Ki-67、新辅助化疗、手术、辅助化疗、辅助放疗、辅助内分泌治疗、淋巴结状态、TNM 分期。肿瘤分期采用美国癌症联合委员会（AJCC，第7 版）TNM 分类系统。组织病理学诊断符合世界卫生组织肿瘤分类（IARC 2012 版）的标准。

1.3 随访 所有患者术后前2 年每3 个月随访1 次，前3～5 年每6 个月随访1 次，术后5 年后每年随访1 次。随访6 ～116 个月，中位随访60 个月。总生存期（OS）定义为从诊断到死亡的时间，或根据最后已知的存活数据进行审查。患者随访于2018 年1 月1 日完成。

1.4 统计分析 采用SPSS 19.0 统计软件。计数资料采用χ2检验或Fisher 精确概率分析。患者生存期采用Kaplan-Meier 法分析，生存率采用Log-rank 检验比较，预后采用单因素分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床病理特征 患者诊断时平均年龄为60.3 岁，范围为24～84 岁。40 例（51.3%）患者确诊年龄＞60 岁，38 例（48.7%）患者确诊年龄＜60 岁。浸润性乳腺癌72 例（IDC，92.3%），导管原位癌2 例（DCIS，2.6%）。特殊类型乳腺癌4 例：粘液性乳腺癌2 例（MBC，2.6%），乳腺髓样癌1 例（MCB，1.3%），分泌性乳腺癌1 例（SBC，1.3%）。组织学I 级、II 级和III 级的比例分别为13.2%、51.3%和35.5%。T1、T2、T3、T4 肿瘤体积百分比分别为28.9%、46.1%、18.4%、6.6%。56.4%的患者有淋巴结转移。根据TNM 分期，I 期18 例（23.7%），II 期39 例（51.3%），III 期17 例（22.4%），IV 期2 例（2.6%）。在所有患者中，激素受体阳性率高达91%，而HER-2 阳性率仅为12.8%。78例患者中有47 例进行Ki-67 检测，Ki-67 低表达患者比例为74.5%。

2.2 患者的治疗 78 例患者中，75 例接受手术治疗，67 例（89.3%）接受改良根治性手术，5 例（6.7%）接受根治性手术，3 例（3.9%）接受乳腺切除术并行前哨淋巴结活检。5 例患者接受新辅助化疗，53 例患者接受辅助化疗，2 例（3.3%）接受挽救性化疗。主要化疗方案为CAF、CEF、CMF、ET、TAC 及EC-T。44 例淋巴结转移患者中，37 例（84.1%）行辅助放疗。71 例激素受体阳性患者中，67 例（91.5%）接受内分泌治疗。内分泌治疗药物为他莫昔芬或托瑞米芬。10 例HER-2阳性患者中，6 例（60%）接受了赫赛汀单靶向治疗。

2.3 总生存期的单因素分析 中位随访时间为60个月（6～116 个月）。24 例患者死亡，5 年生存率为69.2%。单因素分析结果显示肿瘤大小（P=0.023）、淋巴结状态（P=0.027）和TNM 分期（P＜0.001）是影响OS 的重要因素。虽然差异无统计学意义，但诊断时的年龄、肿瘤的组织学分级对预测患者生存也有一定的指导意义。年龄越小、组织学分级越低的患者OS 越好（P=0.054 和P=0.073）。激素受体（P=0.766）、HER-2 状态（P=0.756）、Ki-67 表达水平（P=0.498）和组织学类型（P=0.399）对OS 无显著影响。此外，淋巴结转移和激素受体阳性患者经辅助放疗（P=0.760）和内分泌治疗（P=0.797）均未获得总生存期改善。见表1。

表1 总生存期的单因素分析

2.4 不同TNM分期的Kaplan-Meier生存曲线 TNM分期Kaplan-Meier 生存分析见图1。TNM 0-I 期、II 期、III 期、IV 期MBC 患者中位生存时间分别为98 个月、81个月、50 个月、6 个月。总中位生存期为77 个月。TNM不同分期累积生存率差异有统计学意义（P＜0.001）。

图1 TNM分期的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

MBC 常见的症状为单侧乳晕下肿块（约占85%），少数以乳头溢液为首发症状［4］。MBC的危险因素包括年龄增长、血清雌二醇增加、男性乳房发育、肝病、睾丸异常、肥胖、克氏综合征或47、XXY 核型等［5］。MBC发病率随着年龄的增长而增加，发病高峰年龄为60～70岁，平均年龄比女性晚10 年［6］。这与本研究的结果是一致的。

总体而言，MBC患者的激素受体（hormone receptor，HR）水平高于女性，HER-2 表达水平低于女性，与年龄较大、绝经后的女性相似［3，7］。在国际MBC 项目中，肿瘤样本的中心病理检查显示，ER 和PR 阳性率分别为99%和82%，只有9%的肿瘤HER2 阳性，不到1%三阴性［3，8］。大多数MBC 分子分型为luminal A 型或luminal B 型［9］。本研究显示，高达91%的MBC 患者HR 阳性，HER-2 的阳性检出率是12.3%，只有2.6%的患者为三阴性，与既往的研究结果相似。MBC 淋巴结转移比例更高，尤其是浸润性导管癌，通常分期偏晚［3］。在本研究中，56.4%的患者发生了淋巴结转移，92.3%的患者为浸润性导管癌，1/4 的患者为III 期和IV期疾病，这与上述结果基本一致。

由于局部治疗的随机试验较少关注MBC，治疗方法大多基于女性乳腺癌。女性乳腺癌患者经常会接受保乳治疗和全乳放疗，但大多数男性患者接受乳房切除术，腋窝行淋巴结清扫或进行前哨淋巴结活检［3］。前哨淋巴结活检是临床腋窝阴性女性的标准手术，对于MBC 也是可行的［10］。在本研究中，所有患者均接受了全乳切除术（5 例根治性乳房切除术，67 例行腋窝淋巴结清扫，3 例行前哨淋巴结活检），无一人接受保乳手术，结果与既往研究一致［3］。辅助放疗方案也依据女性乳腺癌治疗指南制定。

对于有高复发和死亡风险的MBC 患者，应提供辅助或新辅助化疗和HER2 靶向治疗。一项美国国家癌症研究所的研究招募了31 例伴有淋巴结转移的II 期MBC患者。所有患者均行乳房切除术和12 个周期CMF 方案治疗，随访20 余年，生存结果优于历史对照［11］。临床医生在评估化疗的潜在风险和益处时，应充分考虑MBC 患者的诊断年龄和预期寿命［7］。本研究中，60 例（76.9%）患者接受了化疗，53 例接受了辅助化疗，5 例接受了新辅助化疗，2 例接受姑息性化疗。虽然尚无随机试验评估男性乳房切除术后放疗的作用，但基于人群的观察研究显示，对淋巴结阳性乳腺癌男性患者有益处［12］。本研究结果显示，84.1%的淋巴结转移患者术后接受了放疗，但放疗组与非放疗组的总生存期无显著差异。这可能与研究的样本量有关。因为大多数MBC是HR 阳性，内分泌治疗是乳腺癌全程管理的一个重要组成部分。HR 阳性乳腺癌男性的标准内分泌治疗是使用TAM 治疗5～10 年，根据复发风险和副作用，治疗时间的决定需要个体化。2020 年美国临床肿瘤学会（americansociety of clinical oncology，ASCO）也发布了针对MBC 的管理指南，推荐早期HR 阳性的MBC 辅助内分泌治疗使用TAM，初期应接受5 年TAM 治疗，对于复发风险较高的患者，应再给予5 年TAM 治疗［13］。晚期MBC 他莫西芬仍然是治疗的首选。在用药期间疾病进展的患者，应考虑更换方案［14］。本研究对71 例激素受体阳性男性患者中的65 例进行了5 年的他莫昔芬内分泌治疗。结果显示内分泌治疗给患者带来了生存获益的趋势，但无统计学差异，这可能与病例数较少有关。总体上，MBC 患者的生存率比女性更低。这可以用男性比女性更严重的疾病阶段和更老的诊断年龄以及更短的预期寿命来解释［15］。确诊为老年、晚期和三阴性乳腺癌男性患者的生存率低于年轻男性、早期患者和三阴性以外的亚型患者［16］。肿瘤的大小和腋窝淋巴结的转移是MBC 的重要预后预测因子［7］。本研究表明，MBC的肿瘤大小、淋巴结状态和TNM 分期是总生存的重要预测因子。发病年龄越小、组织学分级越低的患者总生存期越好，但无统计学差异。

目前，治疗MBC 的证据还不够充分，存在较多不足。虽然大多数临床试验以前仅限于女性乳腺癌患者，但现在多数试验均招募了男性。期待在不久的将来获得更多关于MBC 治疗的明确证据和治疗指南。