方剂有毒药物配伍“增效减毒”的现代研究进展

游雪娟 李丽青 冯 珂 纪立金

(1 福建中医药大学中医学院,福州,350122; 2 福州市福能集团总医院,福州,350025)

随着中医药进一步发展,中药所带来的不良反应日益受到关注。根据2021年国家药品不良反应监测年度报告统计,中药在涉及怀疑药品不良反应/事件的210.4万例次中占比为13%;在涉及怀疑药品严重不良反应/事件的27.8万例次中占比为5.1%。这些不良反应/事件包括了中药的肝毒性、肾毒性、消化道症状等。分析这些不良反应/事件发生的原因,中药配伍是否合理值得思考。2020年版《中华人民共和国药典》收录了有毒中药83种,去掉了有争议的天仙藤、马兜铃等有毒药物[1]。现有研究表明部分有毒中药具有抗肿瘤、治疗自身免疫性疾病、心血管疾病、止痛等作用,例如马钱子主要成分马钱子碱,可以通过抑制细胞凋亡、转移和细胞信号转导干预等抑制各种肿瘤细胞,囊括了结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝细胞癌和白血病,并且具有显著的镇痛抗炎作用[2]。有毒药物具有两面性,如何运用方剂配伍实现增效减毒尤为重要。现查阅了近年相关文献,将从方剂有毒药物配伍增效减毒内涵、规律及现代科技增效减毒新工艺3个方面,探讨目前方剂有毒药物配伍“增效减毒”的研究进展。

1 方剂有毒药物配伍增效减毒内涵

方剂是以中医整体观念与辨证论治为基础,按照方从法出、方以药成的原则进行配伍,其包含了《黄帝内经》君臣佐使配伍、《神农本草经》七情配伍,也有以药性(四气五味、升降浮沉、性味归经)配伍。古代医家将一切治疗疾病的药物统称为毒药,按不良反应大小来分;现代则是以对人体不良影响为不良反应[3]。增效减毒出自《神农本草经》七情配伍中的相须相使、相畏相杀。相须指的是功效相似的两药物合用,可加强原有药物的功效;相使则是相配伍的2种药物,一种为主,一种为辅,辅助药可增强主药的功效,由此可见,增效即是相须相使。相畏指的是所配伍的两药物,其中一种药物不良反应可以被另一种药物所抑制;相杀指的是在两药物配伍应用中,一种药物可以消除另一种药物的不良反应,因此,减毒即是相畏相杀。现代研究认为方剂配伍的增效减毒不仅仅是2种药物之间的相须相使、相畏相杀,而是多种药物甚至多个方相互协同或相互拮抗作用下产生的结果。

2 方剂有毒药物配伍增效减毒规律

《素问·五常政大论篇》云:“病有久新,方有大小,有毒无毒,固宜常制矣。大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;无毒治病,十去其九。”[4]这说明了有毒药物祛邪作用强,不用尽其药治病,中病即止。张景岳《本草正》言:“药以治病,因毒为能,所谓毒药,是以气味之有偏也。”[5]这表明所谓的药物的毒是因其气味偏性所致,而治病是靠其偏性。由此可见,无论有毒无毒中药皆能治病,而对于有毒中药的应用,则要通过药物配伍增效减毒。现代研究药物配伍增效减毒规律多种多样,总结归纳其方式有君臣佐使法,拆方法,药味、药量变化法,合方法,补脾护胃、顾护中气法,性效相制相成法等。

2.1 君臣佐使法使药或为引经药或为起调和作用的药 君臣佐使法是方剂配伍中常用的方法之一。君药在整个方药中起主要作用。臣药则辅助君药,治疗兼病兼证。佐药有3种含义:一是佐助药,辅佐君药和臣药,治疗次要症状;二是佐制药,制约君药或臣药的不良反应;三则是反佐药,反佐的主要是君药,但又能有治疗作用。使药多为引经药或调和药。若配伍得当,君药,臣药、佐药、使药均可在方剂配伍中起增效减毒作用。关木通因其所含有的马兜铃酸而具有肾毒性、致癌性、致突变性[6],杨亚蕾等[6]总结了关木通近年来的减毒配伍应用,发现关木通分别与竹叶、牡丹皮、生地黄、熟地黄、当归、大黄等药物配伍时毒性可降低。还有研究表明运用干姜、生地黄、甘草可减轻关木通毒性[7]。邵珠莹等[8]运用超高效液相色谱-三重四级杆质谱串联(UPLC-TQD-MS)法探索关木通与干姜合用减毒存效作用,结果表明当关木通与干姜1∶2配伍时,其毒性降低显著。郑浪[9]发现关木通与清热药配伍可减轻其毒性。导赤散君药为关木通,其配伍的臣药生地黄,佐药淡竹叶,使药甘草可缓解关木通的毒性。龙胆泻肝汤中关木通为佐药,与其配伍的君药龙胆草,佐药生地黄、当归,使药甘草均在一定程度上可解关木通的毒性,增强其功效。虽关木通已经被国家所禁用,但其所属方剂君臣佐使增效减毒的配伍方法值得借鉴。高飞等[10]研究发现四逆汤中干姜与甘草可以促进附子中乌头类生物碱在各肠段的吸收,降低附子毒性,体现了四逆汤君臣佐使配伍增效减毒的科学性,也说明古人对于药性及药物配伍的严谨。

2.2 拆方法 拆方是现代研究药物毒性的途径之一,也是方剂有毒药物配伍增效减毒的方法之一。贾丽芬等[11]提出拆方法可明确方剂中所含药物的有效成分及减毒增效作用。郭欣等[12]提出青娥丸中盐补骨脂具有毒性,通过比较青娥丸与其不同拆方配伍对正常小鼠急性毒性影响,发现全方降低盐补骨脂毒性显著,不同拆方配伍也可降低其毒性。黄迎等[13]研究发现仙灵骨葆中淫羊藿与补骨脂具有损伤肝脏作用,通过拆方进一步发现其组方中(知母、续断、丹参、地黄)均可降低淫羊藿和补骨脂的药物性肝损伤,其中丹参最佳,故在治疗骨科疾病时根据个体差异性选用淫羊藿与补骨脂时,可配伍丹参减毒增效。李波等[14]通过对复方雷公藤汤拆方干预肾病大鼠,发现复方雷公藤汤全方、雷公藤与黄芪配伍、雷公藤与甘草配伍可起到增效作用,复方雷公藤汤全方、雷公藤与甘草配伍、雷公藤与何首乌配伍可降低肝脏毒性。

2.3 药味、药量变化法 关木通因其毒性被国家禁用,目前所属方剂多用通草代替。大剂量甘草可减轻附子的毒性,因此现代医家使用附子时,多加甘草以降低附子毒性[15]。现代药理研究表明甘草解毒作用源于其所含甘草甜素能被水分解成葡萄糖醛酸,与碱类有毒成分反应结成难吸收的化合物,通过排出体外而减毒[16]。半夏泻心汤经过增加白芥子演化为半芥泻心汤可起到降低半夏毒性增加豁痰疏肝理气之效[17]。细辛作为有毒中药,单味入丸散剂为1～3 g,煎煮法常用量是9～15 g,先煎或久煎可降低其毒性,亦有医家临床应用时超出药典用量,且疗效甚佳,前提是配伍得当,可见药量的不同可直接影响毒性和功效发挥,但应注意其毒性[18]。

2.4 合方法 合方也是方剂减毒增效其中一种方法,可用单药与方剂组合、方剂与方剂组合,或方剂与西药制剂组合。齐婉婧等[19]认为中药可和西药联用起到增效减毒作用,如对乙酰氨基酚的肝毒性,中药有不少有效成分可以减轻其不良反应;化疗药物带来的全身免疫抑制和不良反应,也可通过中药来增效减毒。有研究者将黄连素与坎格列净合用,发现黄连素可以降低坎格列净的肾损害,增加糖尿病治疗效果[20]。王钱[21]发现逍遥散与雷公藤合用可降低因雷公藤治疗类风湿性关节炎所产生的肝毒性。全蝎以姜汤送服可缓解其毒性,增强其搜风化痰之效[22]。蟾皮华蟾毒配基组分为抗癌药物,有肝毒性和免疫抑制等不良反应,陈贵兵[23]根据经方发现蟾酥和五味子、黄芪、甘草属于常用配伍,因此通过研究发现这4种药合用可降低毒性,增加疗效,故将其命名为蟾五草组分散。杨向亚等[24]应用自拟补气强心汤联合新活素治疗急性心肌梗死并发心力衰竭,其中自拟补气强心汤中含有附子等有毒中药,新活素为重组人脑利尿肽,可降低心脏前后负荷,改善呼吸困难,在一定程度上降低了附子所带来的不良反应,起到协同抗邪作用。

2.5 补脾护胃,顾护中气法 《素问·平人气象论篇》云:“人以水谷为本,故人绝水谷则死,脉无胃气亦死。”[4]这说明胃气是人体生命的根本,在应用有毒中药时应顾护胃气。纵观《伤寒杂病论》中许多方剂都蕴含补脾护胃的思想,如十枣汤,方中醋大戟、醋芫花、醋甘遂均有毒,张机运用十枚大枣缓和三药毒性,顾护脾胃,增效减毒。四逆汤中附子配伍干姜,增效减毒,同时也是顾护了中焦脾胃。李建民和谢晨[25]论述中药配伍减毒或增效时提出:“建立中气、顾护脾胃为首要。”顾护脾胃在一定程度上也是对方剂配伍的增效减毒。

2.6 性效相制相成法

性,即药性,包括四气五味、升降浮沉、性味归经。效,即药效。性效相制相成包括性效相反相成与性效相近相成。

2.6.1 性效相反相成 性效相反相成是指不同药性、不同药效之间配伍,从而起到增效减毒作用。如大黄附子细辛汤中附子与大黄的配伍,附子有毒须减毒,大黄性寒须去其寒性存其攻下之用。党珏等[26]通过在人结肠癌细胞(Cancer Coli-2,Caco-2细胞)模型上的转运来分析大黄有效成分与附子有效成分配伍,最终发现大黄中大黄酸、大黄素可促进附子中去甲乌药碱的在肠吸收,而去甲乌药碱却会抑制大黄酸、大黄素的在肠吸收。白芍与细辛配伍,贾波等[27]发现细辛与白芍配伍后毒性显著降低。细辛与白芍合用,一散一收,使散不至伤正,收不至闭门留寇。吴茱萸与黄连配伍,性效相反,作用相成,如左金丸的应用。蒙医中常用诃子解草乌毒[28],霍旺等[29]发现用诃子、甘草与草乌配伍后可上调细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP450)酶的表达,减少乌头碱在体内蓄积时间,从而起到减毒的作用。图雅[30]研究亦证实诃子与草乌配伍可增效减毒。

2.6.2 性效相近相成 性效相近相成是指药性药效相近的药物配伍以达到减毒增效效果。如附子与干姜,《证治要诀》“附子无姜不热”,《本草求真》“干姜,大热无毒,守而不走,凡胃中虚冷,元阳欲绝,合以附子同投,则能回阳立效”[31-32]。现代研究表明附子与干姜配伍后乌头碱含量减低[33],说明干姜可解附子毒。同时,有研究表明干姜与附子同煎可使姜辣素成分随着附子量追加逐步上升[34-35]。

3 现代科技增效减毒新工艺

近年来,不少研究者将目光转移到对有毒药物制剂的改良上。孙佳彬[36]运用新发酵工艺,在清代半夏曲基础上加白矾、六神曲、面粉,发现添加这些药物可以更好降低半夏毒性。李志华等[37]将牛黄解毒片雄黄替换为雄黄微生物转化液(Realgar Transforming Solution,RTS),组合在方剂中起到一定的增效减毒作用。潘德林等[38]经过研究发现参附强心颗粒中的附片经过水提取后高温处理毒性降低,组合在方剂中增效减毒。内用纳米制剂和外用制剂等新型制剂可扩大马钱子的应用,降低不良反应,其中纳米制剂包括了脂质体、固体脂质纳米粒、新型高分子材料纳米粒、微囊、囊泡、壳聚糖纳米粒等,外用制剂包括贴膏剂、中药涂膜剂、喷雾剂、凝胶剂等[39-40]。

4 方剂有毒药物配伍增效减毒存在的不足与建议

研究者探索方剂有毒药物配伍增效减毒规律,已从最初的文献梳理研究转向运用不同的数据挖掘算法,进行多角度、多层次的统计分析,亦或是建立动物模型、开展临床试验、细胞生物学实验进行评价,甚至用质谱成像技术结合药理学检测体内体外有毒成分、作用靶点、生物标志物,将其与基因组学、免疫组学、蛋白组学等多种学科结合来解释药物毒性作用[41]。郑雁雪等[42]甚至提出了目前中药配伍新型药理研究框架:体外成分—体内过程—直接靶点。方剂配伍增效减毒经过这些年的研究已取得一定成果,但仍存在以下几方面问题。

4.1 增效与减毒之间的矛盾 医患常谈“药毒”色变,因此研究者关注减毒甚过增效。如《中华人民共和国药典》中,半夏、天南星与白附子均采用姜矾制的炮制工艺,而王贺鹏[43]发现天南星、白附子经过炮制后成分变化显著。张锡纯曾在《医学衷中参西录》中提及药方因半夏有毒,用白矾相制而使其失去辛味,若治湿痰尚可,治呕吐、吐血、衄血则差矣,因此张锡纯每治吐血、呕吐等病,必将半夏淘洗数遍以除白矾[44]。对于有毒药物的配伍研究在注重减毒的同时应兼顾药效,研究新方法新工艺新配伍,也可吸纳外来药物进行配伍增效减毒研究,亦可借鉴藏医、蒙医等民族中医方剂配伍增效减毒经验。

4.2 经验医学与现代医学的冲击 尽管药典较为地系统纳入了有毒中药,但尚未形成规范的应用条例,某些药物如天南星、白附子等药物质量标准缺少其毒性控制指标[43],有毒中药配伍是否可以形成规范条例以供参考运用则有待进一步探讨。其次,人工智能具有强大的分析能力,可以进行各领域的药物设计[45],中医作为经验医学,如何利用、结合人工智能等现代科技亦是一大难题。

4.3 缺乏高质量证据 虽然目前有毒中药配伍涉及了基础动物实验、人体器官组织、微观分子学等,但相关的动物模型研究、器官组织研究尚不足以成为有力证据证实有毒中药配伍的有效性。现下实验研究均通过提取有效成分开展,无法完全代表中药本身;伦理问题使毒性药物研究难以在临床开展;有毒中药配对的适用范围、相关药物配伍的系统性研究、内在机制尚不明确,难以形成专家共识。因此,亟须建立全面科学性、可行性的高层次研究,为运用有毒中药配伍提供更有力的证据。

5 小结

有毒中药经过配伍增效减毒效果明确,进一步研究方剂配伍增效减毒有助于扩大有毒中药运用范围,提高中医药文化软实力,值得关注。新型制剂对有毒中药的推广应用发挥着重要的作用,如何在生物、分子、化学等领域进一步发明新的药物配伍增效减毒工艺是未来中医药发展的重中之重。