胡 露,王 松,赖翔宇,刘海林△
(1. 重庆两江新区人民医院,重庆 401121; 2. 重庆大学附属肿瘤医院,重庆 400030)
免疫检查点抑制剂(ICI)对多种肿瘤临床疗效显著[1],包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂、程序性死亡受体1(PD - 1)抑制剂和程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂。其中,PD-L1 抑制剂通过阻止肿瘤细胞上的PD - L1 与T 淋巴细胞表面的PD - 1 相互结合,从而破坏信号传导,促使T 淋巴细胞识别和攻击肿瘤细胞,但也可能引起机体对自身抗原发生免疫反应而导致组织损伤[2]。ICI 用于抗肿瘤治疗可显著提高患者的生存率,延缓癌症进展。但其药品不良反应(ADR)可涉及机体的任何系统/器官(主要为明显的炎症及严重的自身免疫相关损伤),其中消化道、皮肤、肝脏、内分泌系统和肺部毒性较多。故在用药期间应高度怀疑患者的ADR 与治疗相关[3]。阿替利珠单抗和度伐利尤单抗均属PD - L1 抑制剂,分别于2016 年和2017 年由美国食品和药物管理局(FDA)批准上市,并于2020 年和2019年在我国上市,可用于治疗尿路上皮癌、非小细胞肺癌和广泛性小细胞肺癌[4-6]。两药上市时间均较短,报道的ADR均较少[7-9],且缺乏二者基于真实世界ADR信号挖掘的对比。鉴于此,本研究中对阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的ADR信号进行挖掘,并分析了二者药品说明书中尚未提及和信号强度差异较大的ADR,旨在为其临床安全使用提供参考。现报道如下。
于OpenVigil 2.1 平台提取FDA 不良事件报告系统(FAERS)2016 年1 月1 日至2023 年9 月30 日有关阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的药品不良事件(ADE)报告。以“Atezolizumab”“Durvalumab”为主题词进行提取,去除重复、非药物及不完整的报告。采用《监管活动医学词典》(MedDRA 24.0)对首选语(PT)进行系统器官分类(SOC)匹配[10]。
采用报告比值比(ROR)法和比例报告比值(PRR)法进行信号挖掘和分析。根据比例失衡法四格表(见表1)和PT对应的报告例数计算相应的ROR值、PRR值、χ2值和95%置信区间(CI)下限(见表2),统计信号数。ROR值、PRR值越大,提示ADR 信号越强,即目标药物与目标ADR相关性越强。
表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality method
表2 ROR法和PRR法的公式及阈值Tab.2 Formulas and thresholds of ROR and PRR methods
共获得ADE 报告19 835 份(涉及患者19 835 例),其中阿替利珠单抗13 420 份(涉及患者13 420 例),度伐利尤单抗6 415份(涉及患者6 415例)。2种药物ADE报告涉及患者性别均为男性多于女性;年龄均以65 岁及以上最多;上报人群均主要为医师;上报国家均主要为日本和美国。详见表3。
表3 阿替利珠单抗和度伐利尤单抗ADE报告基本情况[例(%)]Tab.3 Basic information of ADE reports associated with atezolizumab and durvalumab[case(%)]
共获得阿替利珠单抗ADR 信号814 个,度伐利尤单抗315个。二者系统/器官主要ADR信号检测结果见表4。结果显示,2 种药物信号较强的ADR 不完全相同,且均有49个ADR未在其药品说明书中提及。
表4 阿替利珠单抗和度伐利尤单抗主要ADR信号检测结果Tab.4 Main ADR signals of atezolizumab and durvalumab
阿替利珠单抗与度伐利尤单抗共192个重叠信号。其中,胃肠系统疾病21个,呼吸系统、胸及纵隔疾病21个,各类检查18个,皮肤及皮下组织类疾病18个。详见表5。
表5 阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的重叠ADR信号Tab.5 Overlapping ADR signals of atezolizumab and durvalumab
阿替利珠单抗仅周围感觉神经病的信号强度远大于度伐利尤单抗(ROR值相差接近5倍);度伐利尤单抗放射性肺炎、胆道感染、美国东部肿瘤协作组体能状态下降、浅表血栓性静脉炎4 个ADR 信号的强度均远大于阿替利珠单抗(ROR值相差5~77倍),且损害多集中于炎症。详见表6。
表6 阿替利珠单抗和度伐利尤单抗强度差异较大的ADR信号Tab.6 ADR signals with large differences in intensity between atezolizumab and durvalumab
免疫相关不良反应(irAE)是由免疫系统的非特异性激活引起的离散性毒性,几乎可影响任何系统/ 器官。ICI 单药治疗引起的irAE 发生率高达90%[11]。度伐利尤单抗和阿替利珠单抗是使用广泛的PD - L1 抑制剂。本研究中,阿替利珠单抗信号较强的ADR 有放射性肺炎、输液反应、水肿、心包炎、心肌炎、食管静脉曲张出血、内分泌毒性等,度伐利尤单抗有放射性肺炎、肺炎、心肌炎、免疫性肝炎、甲状腺炎等,均与对应药品说明书中收录的ADR 基本一致。值得注意的是,放射性肺炎在2 种药物中的信号强度均较高。研究表明,接受同步放射治疗和化学药物治疗(CCRT)和度伐利尤单抗/ 阿替利珠单抗治疗的放射性肺炎的发生率高于仅接受CCRT[12-13],与PD - 1/PD - L1 抑制剂治疗可能会诱发由淋巴细胞、细胞因子和蛋白质介导的炎性反应有关[14]。MAYAHARA 等[15]的研究表明,肺纤维化溃疡和放射治疗剂量超过40 Gy(V40)的肺照射百分比是局部晚期非小细胞癌患者在接受CCRT 后,使用度伐利尤单抗出现症状性放射性肺炎的重要预测因素。故在制订放射治疗及化学药物治疗后ICI 巩固治疗方案时,应把握肺照射百分比,警惕发生放射性肺炎,特别是对于亚临床肺纤维化患者,应谨慎使用度伐利尤单抗。
阿替利珠单抗引起的喉部出血、自身免疫性心肌炎、假单胞菌支气管炎、反应性穿孔性胶原疾病、门静脉栓塞、盆底肌无力、副肿瘤性神经综合征、暴发性1型糖尿病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、视网膜炎等的ADR 信号较强,且均未收录于其药品说明书中。其中,暴发性1 型糖尿病、HLH 和视网膜炎信号强度较大,报告例数亦较多。1 型糖尿病是罕见的irAE,爆发性1型糖尿病是该疾病的亚型,与典型的1型糖尿病相比,病情进展迅速,酮症酸中毒程度重,预后差。ICI 相关糖尿病的高血糖发作迅速,且内源性胰岛素缺乏进展迅速,若不及时发现和进行胰岛素治疗,糖尿病酮症酸中毒风险高[16]。LANZOLLA 等[17]指出,接受阿替利珠单抗治疗时出现1 型糖尿病的患者,病症表现迅速,且与阿替利珠单抗的剂量无关。多数患者在开始治疗后1 周至12 个月内就出现糖尿病酮症酸中毒[18],故在使用阿替利珠单抗时需注意监测血糖,尤其警惕有糖尿病基础疾病的患者出现酮症酸中毒。HLH 为罕见且致命的综合征及不受控制的过度炎性反应,可引发炎性连锁反应,可能迅速恶化,在积极治疗的情况下仍有23%的患者死亡,故早期诊断非常重要[19]。2 例使用阿替利珠单抗后出现HLH 的患者中,有1 例予泼尼松龙治疗后好转[20],另1 例尽管予积极治疗仍于就诊1 周后死亡[21],提示在使用阿替利珠单抗时应注意识别患者有无出现HLH,并及时积极治疗。
度伐利尤单抗引起的口咽肿胀、支气管瘘、免疫介导的心肌炎、胆道感染、感染性胆管炎、放射性食管炎、静息性甲状腺炎等的ADR 信号较强,且尚未收录于其药品说明书中。其中,胆道感染和感染性胆管炎信号强度大且发生例数较多,提示临床在使用度伐利尤单抗时应警惕胆道相关感染;支气管瘘虽例数不多,但ADR 信号强度较大,且易诱发重症感染导致严重后果。有研究显示,患者进行CCRT 后使用度伐利尤单抗巩固治疗发生支气管瘘,分别采取姑息性治疗、挽救性右肺上叶切除术及积极抗菌药物治疗后效果均不佳,最终死于铜绿假单胞菌感染[22-24],提示在CCRT 后使用度伐利尤单抗应警惕放射相关ADR,并及时采取有效的干预措施。上述结果提示,临床在使用阿替利珠单抗和度伐利尤单抗时应密切关注患者有无发生上述ADR,及时识别并处理,以降低该类药物发生ADR 的风险。
本研究中,阿替利珠单抗和度伐利尤单抗在各类检查、感染及侵染类疾病、各类神经系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病等18 个系统/ 器官中共有重叠信号192 个,可能与ICI 类药物的药理毒理作用有关。但2 种药物的ADR 信号也有区别。1)阿替利珠单抗周围感觉神经病信号强度远大于度伐利尤单抗,提示对于使用阿替利珠单抗且同时使用紫杉醇类、长春碱类药物的患者,临床需特别关注其周围神经病的发生情况。2)度伐利尤单抗放射性肺炎、胆道感染、美国东部肿瘤协作组体能状态下降及浅表血栓性静脉炎的ADR 信号强度远大于阿替利珠单抗,且度伐利尤单抗放射性食管炎的ADR 信号强度也较大,而阿替利珠单抗未提取出该信号,提示临床若使用度伐利尤单抗联合放射治疗,需警惕患者有无出现放射性相关炎症。
本研究存在一定的局限性。如并非所有发生ADR患者的相关信息均被呈报给该系统,故挖掘的ADR 信号可能不完全;由于使用度伐利尤单抗和阿替利珠单抗的患者人数未知,故无法获得ADR 的发生率,虽通过ROR 法及PRR 法计算后表明药物与ADR 有关联,但其为统计学上的关联性,并非代表该药物与ADR 有生物学意义上的因果联系[25],其关联性还需通过临床研究进一步观察。
综上所述,临床在使用度伐利尤单抗和阿替利珠单抗时,应重点关注药品说明书中未提及但信号较强且易导致严重后果的ADR,以促进临床合理、安全用药。