临床药师参与1 例替雷利珠单抗致中毒性表皮坏死松解症治疗实践*

李 杨，卢少欢，冯紫薇，蒙光义

（广西壮族自治区玉林市第一人民医院，广西玉林 537000）

替雷利珠单抗为新型人源化免疫球蛋白G 亚型4单克隆抗体，具有区别于其他程序性死亡受体- 1（PD - 1）抑制剂的特有结合表位，可通过改造Fc 段而避免抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用，具有明确的抗肿瘤活性［1］。该药于2019 年上市，获批适应证包括霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌等［2］，但其不良反应会降低患者的治疗依从性，甚至导致死亡。本研究中就临床药师参与的1例替雷利珠单抗治疗非小细胞肺癌致中毒性表皮坏死松解症（TEN）的病例进行分析，以期为替雷利珠单抗的临床安全使用提供参考。现报道如下。

1 临床资料

患者，女，64 岁，体质量50 kg。2023 年1 月4 日以“诊断左肺癌4 月余，反复发热咳嗽3 d”收入我院。患者2022 年8 月确诊非小细胞肺癌（中分化腺癌，非特指型），肿瘤分期Ⅳb 期（T4N2M1），基因检测提示敏感驱动基因阴性，程序性死亡配体-1（PD-L1）表达阳性，肿瘤细胞阳性比例分数18%；11月开始第1次抗肿瘤治疗，具体方案：培美曲塞650 mg + 洛铂65 mg + 替雷利珠单抗200 mg，每3 周为1 个疗程。首次治疗过程中及治疗后均无特殊不适；12 月25 日按原方案开始第2 次抗肿瘤治疗，治疗过程中无特殊不适。否认高血压、糖尿病等病史，否认其他外伤及手术史，其余系统回顾无特殊，既往用药无特殊。

入院体格检查示，体温38.5 ℃，呼吸频率20次/分，心率100 次/ 分，血压129 / 72 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）；精神状态差；全身皮肤黄染，躯干绝大部分表皮剥脱，伴水疱形成，疼痛明显［疼痛程度数字评估法（NRS）评分5 分］；伴咳嗽咳痰、气促等症状。辅助检查，肺部影像示左肺呈肺癌治疗后改变，其余无特殊。实验室检查提示存在骨髓抑制（白细胞计数2.57×109/L，血红蛋白77 g/L，血小板计数33×109/L），电解质紊乱（钾离子3.41 mmol / L，钠离子119.9mmol/L，氯离子95.7mmol/L，钙离子1.88mmol/L），以及肝肾功能不全（血肌酐125 μmol/ L，总胆红素87.2 μmol/L，天门冬氨酸氨基转移酶93 U/L，碱性磷酸酶427 U/L，γ-谷氨酰基转移酶635 U/L）。新型冠状病毒（简称新冠病毒）核酸检测结果呈阳性。

入院诊断：1）药源性TEN；2）新冠病毒感染。

2 治疗经过

结合患者病史及检查结果，医师暂停抗肿瘤治疗。针对皮肤症状，予甲泼尼龙［40 mg、每日1次（qd）］+维生素C（2 g、qd）+氯化钙（600 mg、qd）+复方甘草酸苷（80 mg、qd）静脉滴注及枸地氯雷他定（8.8 mg、qd）+富马酸酮替芬（1 mg、qd）口服；以苯扎氯铵清洁伤口，并予藻酸盐辅料3710及磺胺嘧啶银乳膏外用，每日换药。针对新冠病毒感染，予布洛芬降温、抗病毒治疗、止咳化痰等对症处理。针对疼痛，予酒石酸布托啡诺（4 mg）治疗，并持续记录患者的疼痛情况。2023 年1 月6 日，患者疼痛好转（24 h NRS 评分约3分），但皮肤损伤情况无改善，全身多处皮疹伴水疱形成，累及面积超过全身体表面积的30%，部分破溃伴渗液，患者拒绝病损皮肤活检；咳嗽咳痰等呼吸道症状未明显改善。经皮肤科医师及临床药师会诊后，考虑皮肤损伤无明显改善可能与激素的剂量不足有关，将甲泼尼龙用量增至100 mg，同时联合丙种球蛋白400 mg/（kg·d）冲击治疗3 d。由于大剂量的维生素C可促进烧伤患者的伤口愈合，且长期使用激素建议补充钙剂，故1 月7 日起增加维生素C 及氯化钙用量。1 月9 日，患者无新发皮疹及水疱，创面渗出明显减少，嘱暂停使用丙种球蛋白，并逐步减少激素用量（见图1）。1 月16 日，患者皮肤创面愈合上皮化，创面少许黄白色痂皮覆盖，基底可见少量肉芽形成，疼痛明显减轻（24 h NRS 评分为1 分），评估治疗有效。新冠病毒感染情况，治疗1 周后患者体温正常，咳嗽咳痰症状明显好转，但新冠病毒核酸检测结果仍呈阳性。

图1 患者住院期间TEN主要治疗药物使用情况Fig.1 Main therapeutic drugs for TEN used by the patient during hospitalization

3 讨论

3.1 不良反应关联性分析

该例患者使用替雷利珠单抗联合培美曲塞、洛铂治疗，出院后3 d 出现发热、咳嗽咳痰症状，同时全身超过30%皮肤剥脱伴黄染，尼氏征阳性。我院各科医师会诊后排除其他疾病原因，考虑可能为药源性TEN。临床药师通过筛选患者的既往用药，结合药品说明书及国内外相关文献，判断可疑药物为替雷利珠单抗、培美曲塞、洛铂。采用诺氏药物不良反应评估量表［3］评估，结果3种药物的评分均为2分，判断为“可能”有关，故采用表皮坏死松解药物因果关系算法（ALDEN）进一步评估［4］。具体如下。

1）以该例患者开始出现皮疹的当天（2023 年1 月1 日）为线索日，线索日前3 种药物使用时长均为5～28 d，故均得3分。2）参照药品说明书及相关文献，培美曲塞半衰期为3.5 h；洛铂中游离铂半衰期为（131±15）min，总铂半衰期为（6.8 ± 4.3）d；替雷利珠单抗半衰期为（13.3 ± 2.95）d。由于该患者存在肝肾功能异常，故培美曲塞和洛铂均为-1分，替雷利珠单抗为0分。3）该患者过去未曾使用同一成分或类似药物且未再度使用相同药物，故3种药物均为0分。4）在TEN进展过程中3种药物均停药，均为0分。5）结合文献［5-7］，培美曲塞和洛铂均为低风险药物（2 分），替雷利珠单抗为高风险药物（3 分）。6）由于可疑药物超过1 种，且3 种药物前5 项内容的总评分均高于3 分，故此项标准3 种药物均为-1 分。综合以上内容，培美曲塞及洛铂均为3 分，判断为“可能”有关；替雷利珠单抗为5 分，判断为“很可能”有关。故将可疑药物确定为替雷利珠单抗，但不能排除培美曲塞及洛铂的影响。

3.2 替雷利珠单抗致TEN 的发生机制

PD-1/PD-L1通路通过抑制T淋巴细胞活化，诱导淋巴细胞凋亡，维持自身免疫耐受。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过过表达PD - L1 与淋巴细胞表面的PD-1 结合，抑制淋巴细胞功能，从而逃避免疫系统的监视和破坏［8］。免疫检查点抑制剂通过阻断PD - 1 通路，恢复T淋巴细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤功能，从而达到抗肿瘤的作用。但过度激活的免疫系统会导致免疫相关不良反应，可能涉及皮肤等器官。BHARDWAJ等［9］的研究表明，TEN 的发生可能与PD - 1/ PD - L1 抑制剂激活T 淋巴细胞破坏皮肤或黏膜内T 淋巴细胞稳态，引发细胞毒性反应和炎性反应相关。GOLDINGER 等［10］的研究表明，PD - 1/ PD - L1 抑制剂通过阻断PD - 1/PD-L1 信号传导通路，可激活人表皮角质形成相关细胞的自身反应性CD8+T 淋巴细胞并增殖。BERNER等［11］对接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗引起皮肤毒性的患者进行了皮肤组织活检，结果表明，皮肤组织中T 淋巴细胞密集浸润，且受损的皮肤组织和肿瘤细胞具有相同的T 淋巴细胞抗原，该抗原参与激活的T 淋巴细胞亚群（CD8、CD4、γ-干扰素）与皮肤毒性显著相关。研究表明，TEN 可能是由细胞毒性T淋巴细胞通过人白细胞抗原限制通路启动的特异性免疫反应，粒溶素及肿瘤坏死因子是参与其中的关键介质［12-13］。

3.3 相关文献分析

根据替雷利珠单抗注射液（国药准字S20190045）药品说明书，皮肤毒性是其常见不良反应，发生率约为6.6%，多为皮疹、瘙痒等轻症不良反应，SJS/TEN 较罕见。SJS/TEN 以水疱及皮肤坏死松解为特征，常累及多个系统，早期皮损涉及躯干上部、四肢近端和面部，主要表现为疼痛性红色皮疹、暗色丘疹、斑块及大疱，很快融合成片并迅速进展至表皮坏死松解，继发感染时可能导致死亡［14］。SJS 的死亡率为10%，TEN 的死亡率达50%［15］。姚雄宇等［16］报道了1 例病例使用替雷利珠单抗治疗后全身出现红斑及丘疹，后累及唇黏膜、右耳后及耳郭，颈背部、臀部等皮肤部分融合坏死的尿路上皮癌病例，通过暂停使用替雷利珠单抗及激素脱敏治疗后好转。刘宏尉等［17］报道了1 例因肺癌使用替雷利珠单抗的患者，3 周免疫治疗后出现全身斑片状皮疹、水疱，部分疱壁剥脱形成溃面，诊断为TEN，予静脉滴注糖皮质激素，外用炉甘石等治疗后皮损痊愈。邓爱清等［18］报道了1 例肺癌患者，予替雷利珠单抗联合化学药物治疗后全身出现暗紫色红斑、水疱，伴有痒痛感，背部表皮坏死、剥脱，伴有大量渗液，经静脉滴注甲泼尼龙、口服枸地氯雷他定后好转。

该例患者初始使用糖皮质激素反应欠佳，考虑与剂量不足相关。根据中国临床肿瘤学会发布的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2023 版）》，治疗SJS/TEN时需使用甲泼尼龙1～2 mg/（kg·d），根据该患者的体质量，需达50～100 mg；且免疫球蛋白的使用能提高预后，推荐剂量为1 g/（kg·d），该患者仅使用400 mg/（kg·d），存在剂量不足的问题。对于免疫检查点抑制剂所致3级或4 级不良反应，糖皮质激素的起始剂量常较高，当达到100 mg/d时，糖皮质激素基因组效应预期达100.00%，更适用于起病急、病情重的免疫反应［19］。

3.4 小结

替雷利珠单抗致TEN 的发病机制仍不明晰，需进一步探索。对于该类上市时间较短的新型抗肿瘤药物，临床药师应重视其药品不良反应相关检查评估，对于罕见的、致死率高的不良反应，应做到早发现、早诊断、早干预，提高肿瘤患者的用药安全性。