西沙必利联合罗沙司他胶囊治疗慢性肾衰竭维持性血液透析患者的临床研究

梁红涛 王欣芳 张倍豪 郑州阳城医院内分泌肾病风湿科,河南省登封市 45470; 郑州大学第一附属医院肾脏内科五; 郑州大学第一附属医院血液净化中心

慢性肾衰竭(Chronic renal failure,CRF)是各种慢性肾脏疾病持续进展的结局,以肾功能减退、机体内环境失衡及代谢产物潴留为主要表现,具有进展缓慢、病情难逆转等特点。血液透析是目前西医治疗CRF常用手段,虽可有效改善症状、减缓疾病进展,但长期血液透析,会进一步加重机体营养不良、肾性贫血,使病情恶化[1]。临床指出,合理选择药物辅助透析治疗,对延缓病情进展及改善贫血、营养状况具有积极作用[2]。罗沙司他胶囊为低氧诱导因子—脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI),可通过模拟“低氧环境”,激活HIF通路,促进内源性促红细胞生成素(EPO)释放,改善机体贫血状态。西沙必利为全胃肠促动力药,可加强并协调胃肠运动,防止食物滞留与反流,减轻临床症状。但联合使用在CRF临床治疗中的使用并不多见。本研究采用随机设计的3组对照试验,进一步探讨西沙必利联合罗沙司他胶囊对CRF患者胃肠道症状、营养参数的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本研究经我院伦理委员会审批通过。选取我院2020年2月—2022年6月收治的CRF维持性血液透析患者200例作为研究对象。纳入标准：(1)符合CRF诊断标准[3],血肌酐(Scr)>107μmol/L,肌酐清除率(Ccr)<90mL/min;(2)病情稳定;(3)无相关药物过敏史;(4)患者签订知情同意书。排除标准：(1)存在恶性肿瘤者;(2)严重基础疾病或功能障碍性疾病;(3)CRF急性加重;(4)近期肠道内出血;(5)依从性差,不能配合治疗者。依据治疗方案不同分为A组(n=68)、B组(n=66)、C组(n=66)。A组男36例,女32例;年龄22～73岁,平均年龄(57.79±6.24)岁;病程2～8年,平均病程(4.67±1.12)年;原发病：高血压肾病20例,糖尿病肾病14例,慢性肾小球炎34例。B组男35例,女31例;年龄21～75岁,平均年龄(58.21±3.31)岁;病程2～9年,平均病程(4.78±1.16)年;原发病：高血压肾病18例,糖尿病肾病16例,慢性肾小球炎32例。C组男34例,女32例;年龄22～74岁,平均年龄(58.41±3.37)岁;病程2～7年,平均病程(4.83±1.19)年;原发病：高血压肾病19例,糖尿病肾病16例,慢性肾小球炎31例。3组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05),可进行对比。

1.2 方法 两组均进行血液透析治疗,选择自体动静脉内痿,透析血流量200～300mL/min,依据患者机体状况选择脱水量,采用日本东丽TR-800透析机,德朗空心纤维B-14P血液透析器,以碳酸氢钙盐为透析液,透析器膜面积1.4m2,透析液流量300～500mL/min,3次/周,4h/次。透析期间,根据患者病情给予控制血压、血糖及维持酸碱、水电解质平衡等对症处理,并予以低脂、低盐、低磷及优质蛋白饮食。在此基础上C组给予罗沙司他胶囊(珐博进中国医药技术开发有限公司,批准文号H20180024)：按照每次100mg(体重45～60kg)或120mg(体重≥60kg),3次/d,口服给药;B组给予西沙必利(山西三晋药业有限公司,批准文号H20050281)：10mg/次,3次/d,口服给药;A组给予西沙必利+罗沙司他胶囊,给药方法同B、C组。3组均连续治疗2周。

1.3 观察指标 (1)比较治疗前、治疗2周后3组Scr、Ccr、β2微球蛋白(β2-MG)、肾损伤分子-1(KIM-1)。清晨抽取4mL空腹静脉血,3 000r/min,离心10min,取上清液,置于低温环境待检。另取中段尿3mL,3 000r/min,离心10min,置于低温环境待检。取血清标本,Scr、Ccr、β2-MG以全自动生化分析仪(南京贝登医疗股份有限公司,型号：Mindray BS-220)检测;取尿液标本,KIM-1以酶联免疫吸附法(ELISA)检测。(2)比较治疗前、治疗2周后3组胃肠道症状分级评分量表(GSRS)评分、简明健康测试量表(SF-36)评分。GSRS包括恶心呕吐、硬粪、酸反流、腹胀、嗳气5个维度,每项0～3分,分值与症状程度成正比;SF-36共8个维度,总分0～100分,分值越高,生活质量越高。(3)比较治疗前、治疗2周后3组血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、总蛋白(TP)、促红细胞生成素(EPO)。取血清标本,EPO以ELISA检测,Hb以血细胞分析检测,Alb、TP以全自动生化分析仪测定。

2 结果

2.1 3组肾功能比较 治疗2周后,3组Scr、Ccr、β2-MG、KIM-1改善程度均大于治疗前(P<0.05),但3组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组肾功能比较

2.2 3组GSRS及SF-36评分比较 经单因素方差分析治疗前GSRS及SF-36评分组间比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周后各组间上述评分整体比较,差异有统计学意义(P<0.05);进一步两两比较显示,治疗2周后,A组GSRS评分低于B、C组,SF-36评分高于B、C组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗2周后,B组GSRS评分低于C组,SF-36评分高于C组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组GSRS及SF-36评分比较分)

2.3 3组各血清指标比较 经单因素方差分析治疗前3组间Hb、EPO、Alb、TP 比较,差异无统计学意义(P>0.05);而治疗2周后各组间Hb、EPO、Alb、TP整体比较,差异有统计学意义(P<0.05);进一步两两比较显示,治疗2周后,A组Hb、EPO、Alb、TP高于B、C组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗2周后,B组Hb、EPO低于C组,Alb、TP高于C组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组各血清指标比较

3 讨论

血液透析是治疗CRF有效方式,但超过98.2%透析患者可出现肾性贫血,临床指出,其原因为尿毒症毒素增加、EPO缺乏所导致的红细胞生成受限以及红细胞存活时间缩短[4]。另有研究指出,CRF贫血患者普遍存在铁代谢异常,影响CRF发生和转归[5]。故临床治疗多采取EPO、铁剂以及补充维生素,但肾对铁剂较为敏感,反复多次给予铁剂会加剧患者炎症—氧化应激状态,加重肝肾损伤,加之部分患者对重组人促红素治疗缺乏反应性,未能有效改善贫血。罗沙司他胶囊能纠正贫血、改善铁代谢,对改善预后具有积极意义。本文结果发现,与单用西沙必利相比,联合罗沙司他胶囊治疗能促进Hb、EPO表达,可见联合罗沙司他胶囊能进一步改善贫血状态及铁代谢。分析认为：罗沙司他胶囊能在常氧情况下降低PHI活性,抑制HIF-1α降解,进而稳定HIF-1α,并入核与HIF-1α形成异二聚体,促进HIF下游基因表达,增强机体对铁吸收、转运,改善铁代谢;通过促进红细胞生成,降低铁蛋白含量,进而增强铁利用率,改善贫血状态。结合药物机制和本研究结果来看,罗沙司他胶囊更适用于CRF铁利用障碍患者。

消化道症状是CRF患者常见临床症状,尿毒症毒素为其主要诱因,已有相关研究证实,透析后仍有40%患者存在消化道症状,若未及时治疗,易引发营养不良,影响预后[6]。近年随着对胃肠激素研究不断深入,认为尿毒症毒素及胃肠动力学、胃肠激素均是消化道症状主要诱因。研究发现胃肠激素在CRF消化道症状发病中发挥关键作用,多种由胃肠激素类药物联合CRF常规治疗的综合疗法被提出[7]。西沙必利是一种常用促进胃肠道蠕动药物,可促进肠道蠕动,本文通过A组、C组两组对比发现,联合西沙必利治疗在增强疗效、提高营养状况及改善胃肠道症状、生活质量方面具有显著作用。西沙必利防治CRF主要机制为：(1)通过调节乙酰胆碱分泌,提升十二指肠和胃收缩性,加快小肠、大肠转运及肠道运动,进而增强肠胃吸收功能;(2)具有防止食物反流及改善十二指肠、胃排空率作用,可有效减少胃肠道症状出现;(3)口服后吸收迅速,药效持续时间久,半衰期长,有利于胃肠功能恢复。此外,通过A、C组研究发现,西沙必利对胃肠道症状、改善机体营养状态具有显著优势。

本研究发现,西沙必利重在减轻临床症状,促进肠道功能恢复,提高营养状况及生活质量,而罗沙司他胶囊更注重于调节机体铁代谢、改善贫血,因此两者联合可从不同机制发挥叠加效应,进一步减轻临床症状,提高临床效果。需注意的是,治疗2周后3组间Scr、Ccr、β2-MG、KIM-1比较未见明显差异,可能与西沙必利、罗沙司他胶囊均能改善肾功能有关。

综上所述,西沙必利、罗沙司他胶囊在CRF维持性血液透析患者治疗中各有优势,但联合治疗能进一步减轻胃肠道症状,改善机体营养状态、生活质量,并有利于肾功能恢复。