轻度认知障碍患者阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度与阿尔茨海默病脑脊液生物标志物相关性分析

赵 波 李荣伟 甘肃省平凉市第二人民医院 老年医学科 急诊科 744000

睡眠呼吸障碍是一种常见睡眠障碍,其特征是频繁睡眠觉醒和呼吸暂停/低通气或间歇性低氧血症,65岁以上人群中有50%以上患有该疾病[1]。流行病学研究表明,睡眠呼吸障碍与轻度认知障碍(Mild cognitive impairment,MCI)和痴呆症风险增加有关[2];其还与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)生物标志物有关[3]。有研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea,OSA)是最常见的睡眠呼吸障碍,在5年随访中与MCI发生有关[4]。然而,这种关系的病理生理学尚未阐明。在痴呆症生物标志物和OSA之间建立联系对于促进对神经退行性变相关病理生理机制的理解具有特殊意义。因此,本文旨在探讨MCI患者OSA相关参数与AD脑脊液生物标志物之间的关系。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2019年6月—2022年12月在我院进行诊治的 57例MCI患者。纳入标准：年龄65～75岁;符合MCI诊断：认知功能减退、日常生活能力正常、病程>3 个月;1个或多个认知领域受损客观证据,通常包括记忆;保持功能能力独立性;没有痴呆症。排除标准：AD、血管性脑病、既往中风、癫痫或其他相关认知障碍原因;严重肝、肾或呼吸功能不全;营养不良;无法控制的甲状腺功能不全。所有患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 客观睡眠和嗜睡评估。受试者在晚上进行多导睡眠图(PSG)评估。OSA定义为通过气流≥90%≥10s,保留胸腹用力。用于评估OSA严重程度的指标是睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI),评级如下：轻度5～<15;中度15～<30;严重≥30。评估其他PSG参数,包括总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、非快速眼动(NREM)睡眠阶段1、2和3时间(NREM N1、NREM N2、NREM N3)和快速眼动(REM)睡眠,总睡眠时间百分比、阶段转换次数、觉醒指数、周期性肢体运动(PLM)指数,睡眠期间平均血氧饱和度和饱和度<90%百分比。

1.2.2 脑脊液生物标志物检测。在上午9：00—11：00,采用标准程序,通过腰椎穿刺收集每位患者脑脊液。然后采用ELISA试剂盒(上海延慕实业有限公司)对脑脊液中淀粉样β肽1-42(Aβ42)、T-tau和P-tau水平进行定量检测。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件进行数据分析,计量资料、计数资料分别以均数±标准差、百分数表示。采用Pearson相关分析PSG参数与AD生物标志物之间关系。采用回归分析调查未经调整的相关分析中观察到的显著关系是否独立于可能的混杂因素。以P<0.05为差异显著。

2 结果

2.1 患者基线特征 57例的MCI患者中,男26例,女31例;无OSA 13例,轻度OSA 11例,中度OSA 12例,重度OSA 21例。其中Aβ42阳性40例(70.2%),T-tau阳性24例(42.1%),P-tau阳性26例(45.6%)。见表1。

表1 不同OSA程度患者AD生物标志物

2.2 Pearson相关性分析 Pearson相关分析显示,AHI与T-tau(r=0.471,P<0.001)、P-tau(r=0.432,P<0.001)水平显著相关。而脑脊液生物标志物与其他睡眠参数无关(P>0.05)。见表2。

表2 PSG参数标与脑脊液生物标志物相关性分析

2.3 回归分析 调查在控制混杂因素(年龄、性别、体重指数、睡眠药物、吸烟、高血压和心脏病)可能影响后,是否仍观察到AHI和T-tau之间以及AHI和P-tau之间的关系。在控制协变量后,AHI越高,T-tau和P-tau水平越高(T-tau：β=0.483,P=0.004;P-tau：β=0.394,P=0.013)。而Aβ42和OSA之间不存在统计学差异(β=-0.215,P=0.157)。见表3。

表3 AHI与控制协变量的CSF生物标志物之间回归分析

3 讨论

本研究目的是评估MCI患者OSA与脑脊液中Aβ42、T-tau和P-tau水平之间的相关性。结果表明,OSA严重程度(AHI指数)与T-tau和P-tau水平呈正相关,而脑脊液生物标志物与其他睡眠参数无关,且与年龄、性别、体重指数、睡眠药物、吸烟、高血压和心脏病等重要混杂因素无关。在本文中,44例(77.2%)OSA患者AHI≥5,33例(57.9%)患者AHI≥15。这些数值与之前使用PSG对MCI患者进行的研究一致,并且反映了OSA患病率高于普通人群[5]。总之,这项研究的结果特别相关,因为MCI被认为是AD第一个临床阶段,当患者表现出与AD病理学一致的生物标志物时,表明OSA严重程度可能与AD长期发展相关。

最近研究表明睡眠障碍与认知障碍和AD生物标志物之间存在关系,本文结果与其一致。以往研究表明,在有主观认知障碍OSA患者中,脑脊液Tau蛋白水平与睡眠障碍之间存在显著关系[6]。此外,Bubu等人[7]观察到,与非OSA相比,患OSA的MCI患者T-tau和P-tau水平增加。总之,目前证据表明,OSA可能有助于神经退行性过程发展。一些观察结果支持睡眠中断和慢性缺氧都会增加tau蛋白水平及其过度磷酸化的观点[8-9]。然而,鉴于本研究横截面性质,无法在这些关系中建立因果关系。因此,另一种可能性是,在MCI患者中,由于脑脊液 AD生物标记物中反映的神经退行性变过程,观察到OSA增加。正如有研究所报道,蓝斑(一个参与睡眠—觉醒周期控制区域)是由Tau蛋白聚集引起的早期神经原纤维缠结形成[10]。有研究表明,胆碱能药物对AD和非痴呆患者OSA有有益作用[11]。虽然还需要更多的研究,但本文结果为OSA和AD有共同潜在机制提供了证据,促进了对神经退行性变相关病理生理机制的理解。

基于以往研究[12]结果,笔者假设OSA严重程度与较低Aβ42之间存在显著关系。然而,本文中,PSG各参数与Aβ42之间无显著相关性,可能原因是研究样本的差异。在本文中观察了一个仅由MCI患者组成的样本,并使用PSG(OSA诊断的金标准)诊断OSA。重要的是,在AD主要生物标志物模型中,淀粉样蛋白在早期达到稳定,在疾病的后期将保持相对稳定[13]。相反,Tau积累预计会在数年后开始,并在神经退化过程前驱阶段表现出更大增加[14]。这一观点与以往对非痴呆老年人研究一致,这些研究发现OSA与Aβ42之间存在显著关联,而与Tau之间的关联较弱[15]。与AD主要生物标志物的假设模型一致,本文中,40例(70.2%)患者为淀粉样蛋白阳性,而T-tau和P-tau分别只有24例(42.1%)和26例(45.6%)为阳性,这表明对于大多数患者,Aβ42水平可能已经达到峰值并保持稳定。

总之,在MCI患者中,OSA严重程度(AHI指数)与脑脊液中T-tau和P-tau水平相关,可为OSA可能与MCI患者神经退行性变病理生理机制有关提供了证据。