姜黄素防治心力衰竭的药理作用研究进展

翁子山，陈建英

广东医科大学附属医院 结构性心脏病专科，广东 湛江 524000

随着心血管病变的日益严重，心力衰竭已成为主要导致残疾、死亡的病变之一，造成世界范围内沉重的经济负担[1]。心力衰竭的发病机制复杂，与感染、药物刺激、心脏负荷过大、严重心律失常、情绪过激等多种因素有关[2]。心力衰竭是高血压、缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、冠心病等各种心血管事件常见的终末期临床表现，病理特征以进行性心功能不全和心肌重塑为主。目前临床治疗心力衰竭以药物控制为主，其中中药在心力衰竭的治疗中具有丰富的临床经验[3]。姜黄素是从姜黄根茎中提取的二酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、免疫调节、脂质修饰、遗传修饰、抗肿瘤、化学增敏、降尿酸、镇痛和抗血栓等多种药理活性，对癌症、炎症性肠病、癫痫、骨关节炎、焦虑和抑郁、代谢相关脂肪性肝病、阿尔茨海默病和多种心血管病变具有良好治疗潜力[4]。姜黄素对心血管系统的保护作用已有报道，其作为治疗心血管疾病和其他血管功能障碍的药物目前正在研究中[5]。姜黄素可通过抗心肌肥大和纤维化，增强细胞自噬，降低氧化应激反应，减轻心肌炎性损伤，调节Ca2+-ATP 酶活性，上调Dickkopf 相关蛋白3（DKK-3）的表达，多途径防治心力衰竭，进一步阻止心肌重塑，改善心功能。本文总结了姜黄素防治心力衰竭的研究情况，分析其作用机制，为姜黄素的临床运用提供支持。

1 抗心肌肥大和纤维化

1.1 抑制p300/GATA4 通路

心肌细胞肥大与心脏舒张功能障碍、猝死风险有关，可导致收缩功能障碍或失代偿性心力衰竭，p300 能够乙酰化组蛋白和肥大反应性转录因子血清反应因子、肌细胞增强因子-2、GATA 结合蛋白4，造成心肌细胞病理性生长，p300/GATA4 复合物乙酰化是导致心力衰竭心肌细胞肥大重要原因[6]。Morimoto 等[7]使用姜黄素治疗心脏血流动力学超负荷诱导的心力衰竭大鼠，结果表明，50 mg/kg 姜黄素能抑制β-肌球蛋白重链（β-MHC）、心房利钠因子（ANF）等心肌肥大标志物的水平，降低p300诱导的细胞增大，降低p300 与GATA4 的结合，降低去氧肾上腺素诱导的GATA4 DNA 的合成，显著改善大鼠的收缩功能和左心室缩短分数（FS），降低左心室舒张末内径（LVEDD）和壁厚，降低高血压引起的心肌增厚和血管纤维化水平，降低大鼠血浆中B 型钠尿肽（BNP）的水平，结果证实，姜黄素可通过抑制p300 组蛋白乙酰转移酶活性，阻止心力衰竭后心肌细胞肥大，显著改善心功能。Sunagawa 等[8]使用姜黄素治疗高血压诱导心力衰竭大鼠，结果显示，50 mg/kg 姜黄素能显著改善大鼠的血流动力学水平，降低左心室质量和心脏的质量，降低FS、LVEDD 的水平，阻止ANF、β-MHC基因转录，降低心肌纤维化和细胞肥大，抑制GATA-4 乙酰化进程，结果证实，姜黄素可通过抑制GATA-4 乙酰化降低高血压引起的心力衰竭进程，延缓心肌细胞肥大进程，保护心功能。Shimizu等[9]研究证实，3、10 μmol/L 姜黄素与0.3、1 μmol/L p300 抑制剂GO-Y030 具有相似的p300 抑制作用，能显著抑制去氧肾上腺素诱导的心肌细胞肥大反应，10 μmol/L 姜黄素能有效抑制去氧肾上腺素诱导心肌BNP、ANFmRNA 的表达，体内实验发现，50 mg/kg 姜黄素能阻止横向主动脉缩窄诱导的FS降低，抑制横向主动脉缩窄诱导的小鼠心脏肥大反应，阻滞心脏纤维化进程。Ray 等[10]使用羧甲基壳聚糖纳米颗粒包裹姜黄素，使5 mg/kg 纳米化姜黄素发挥35 mg/kg 游离姜黄素的功效，显著提高了姜黄素的生物利用度，显著缓解心脏的心肌细胞肥大，改善心功能，上调B 细胞淋巴瘤-2 基因（Bcl-2）抗凋亡的活性，下调Bcl-2 相关X 蛋白（Bax）的表达，诱导心肌肥大部位p53 泛素化，减少心肌细胞Ki-67 的数量，结果表明，羧甲基壳聚糖纳米递送系统可提高姜黄素在心脏循环中的生物利用度，发挥显著的抗肥厚作用。

1.2 阻止肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统激活

RAS 系统过度激活是心肌纤维化和心力衰竭心室重构的重要原因，血管紧张素I 型（AT1）受体通过与血管紧张素II 结合，促进水钠潴留和炎症反应，促进心力衰竭的发生、发展，加快心室重构[11]。徐建辉等[12]使用姜黄素治疗心肌梗死后心力衰竭的大鼠，结果发现，200 mg/kg 姜黄素能显著提高大鼠的左室射血分数（LVEF），降低左室收缩末径（LVSD）、左室舒张末径（LVDD）的水平，能进一步减少大鼠血清中肾素活性（PRA）、血管紧张素（Ang）II 的水平，抑制心力衰竭部位中AT1 受体mRNA 的表达，但对非梗死区AT1 受体mRNA 无明显影响，结果表明，姜黄素可通过抑制心脏AT1受体的表达以阻止RAS 系统的激活，延缓心力衰竭心室重构，进而改善心功能。赵明等[13]研究将姜黄素用于心肌纤维化小鼠发现，50、100 mg/kg 姜黄素能显著提高小鼠左心室射血分数（EF）的水平，呈剂量相关性降低血管紧张素II引起的心肌结构紊乱、结构断裂、炎症细胞增多等心肌纤维化病变进程，降低心肌中胶原蛋白III 的表达，进一步促使心肌自噬蛋白p62、LC3 自噬蛋白的活化，结果证实，姜黄素可通过增强细胞自噬以对抗血管紧张素II引起的心肌纤维化进程。蔡轶等[14]使用姜黄素治疗血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化大鼠，结果显示，200 mg/kg 姜黄素能降低心肌成纤维细胞的增殖，降低血管紧张素Ⅱ诱导的胶原蛋白I、III 的合成，抑制结缔组织生长因子（CTGF）、纤维连接蛋白（FN）等纤维化基因的表达，结果表明，姜黄素可通过下调沉默信息调节因子1（SIRT1）蛋白的表达进而阻止心肌纤维化进程。

1.3 抑制左心室胶原网络重构

心脏胶原网络是心脏结构的重要组成部分，维持心脏正常形态和规律性收缩舒张功能，随着心力衰竭的病情发展，心肌的胶原纤维逐渐断裂，引起胶原网络重构和心肌纤维化，导致心肌肥大和心功能下降[15]。刘润侠等[16]使用姜黄素治疗腹主动脉狭窄建立的大鼠，结果显示，50、100、200 mg/kg 姜黄素呈剂量相关性降低大鼠的尾动脉的血压，显著降低心脏重塑指标体质量、左心室质量、左心室质量指数的水平，进而改善心脏的收缩和舒张功能，显著降低含小血管胶原容积分数、无小血管胶原容积分数的水平，结果表明，姜黄素能显著降低胶原网络重构，进而延缓心力衰竭心肌纤维化进程。

1.4 调节血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达

ACE2 是血管紧张素转换酶的同系物，可降解血管紧张素II，减轻后者对心力衰竭的刺激作用，血管紧张素II 受体AT1、AT2 相互作用，共同调节血管紧张素II 的活性[17]。Pang 等[18]使用姜黄素干预血管紧张素II 诱导的大鼠，结果显示，150 mg/kg姜黄素能显著降低大鼠的血压，下调AT1 的表达，上调AT2 的表达，阻止心肌成纤维细胞增殖和巨噬细胞沉积，抑制人转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad信号通路的激活，降低胶原蛋白I 的合成和心肌组织纤维化，结果证实，姜黄素可通过调节血管紧张素II AT1/AT2 受体和ACE2 的表达，以阻止心肌纤维化进程。

2 增强细胞自噬

自噬可促使清除再循环蛋白和损伤的细胞，促使受损组织恢复，自噬活性不足，可促使细胞凋亡，加重心功能损伤，c-JunN 末端激酶（JNK）磷酸化能诱导自噬，发挥心脏保护作用[19]。Katamura 等[20]使用姜黄素治疗阿霉素诱导心力衰竭小鼠，结果显示，80 mg/kg 姜黄素能降低阿霉素的心脏毒性，降低小鼠的死亡率，降低心肌细胞的凋亡数量，促使LC-3/β-肌动蛋白的比值，增强心肌细胞自噬，抑制JNK 磷酸化，降低心肌细胞凋亡，结果证实，姜黄素可通过促使JNK 磷酸化以增强细胞自噬，发挥心脏保护作用。

3 降低氧化应激反应

3.1 上调沉默信息调节因子3（SIRT3）的表达

SIRIT3 是线粒体上的乙酰化酶，可调控线粒体功能，促进活性氧（ROS）合成，以减轻心肌细胞的缺血再灌注损伤[21]。徐丽群等[22]将姜黄素用于心肌缺血再灌注损伤H9c2 细胞的体外实验显示，5、10 μmol/L 姜黄素能提高细胞的活力，显著降低丙二醛（MDA）、ROS 的含量，提高谷胱甘肽（GSH）的含量，提高细胞内Bcl2、SIRIT3 的表达，降低Bax的表达，结果表明，姜黄素可通过上调SIRIT3 的表达以降低氧化应激反应，对心肌发挥保护作用。

3.2 激活Nrf2/Nox4 信号通路

Nrf2/Nox4 是典型的氧化应激通路，参与心力衰竭的发生、发展，Nrf2/Nox4 通路的激活能促使抗氧化基因的激活和转录，发挥抗氧化和细胞保护作用[23]。孙丹等[24]使用姜黄素治疗腹主动脉结扎建立的心力衰竭小鼠，结果表明，ip 2.5 mg/kg 姜黄素能降低小鼠的心脏质量和心脏质量指数，减轻心肌细胞变性、间质纤维化、炎性细胞浸润、变性等病理学改变，提高SOD-1 蛋白的表达，降低IRE-a、MDA5 蛋白的表达，增加心肌组织中Nrf2 蛋白的表达，降低Nox4 蛋白的表达，结果表明，姜黄素可通过激活Nrf2/Nox4 信号通路，显著降低氧化应激反应，进而减轻心力衰竭的心肌损伤。Gao 等[25]使用姜黄素干预冠状动脉结扎诱导心力衰竭小鼠，结果显示，50 mg/kg 姜黄素能提高小鼠的步行距离和步行速度，提高ROS、血红素加氧酶-1（HO-1）、SOD2、肌生成素的表达，结果表明，姜黄素可通过促使Nrf2 激活，以提高慢性心力衰竭的运动耐受，降低氧化应激反应。

4 减轻心肌炎性损伤

磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）是参与心肌细胞炎症反应的重要信号通路，在心力衰竭的发生、发展中发挥重要作用[26]。伍龙玫等[27]将姜黄素用于脂多糖诱导的H9c2 心肌细胞的实验发现，10、20、40 μmol/L 姜黄素能显著提高H9c2 的存活率，抑制细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6 的水平，呈浓度相关性提高心肌细胞内PI3K、p-Akt 蛋白的分泌，使用PI3K/Akt信号通路抑制剂LY204002 干预后，能显著减轻姜黄素的上述效果，结果表明，姜黄素能调控PI3K/Akt 信号通路以减轻心肌细胞的炎性损伤。Abo-Salem 等[28]使用姜黄素治疗糖尿病心肌病引起的充血性心力衰竭大鼠，结果显示，200 mg/kg 姜黄素能显著降低心脏质量、血清葡萄糖、三酰甘油（TG）、总胆固醇（T-CHO）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的水平，提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，提高GSH、SOD、谷胱甘肽S-转移酶（GST）的水平，降低MDA、NO、乳酸脱氢酶（LDH）的水平，减轻大鼠血清中TNF-α、IL-6 的水平，减轻大鼠心肌血管壁硬化症，结果表明，姜黄素可作为潜在的抗炎作用防止糖尿病心肌病引起的心力衰竭。

5 调节Ca2+-ATP 酶活性

Ca2+-ATP 酶是调节心肌细胞内钙离子分泌的重要物质，可促进肌浆网内钙离子储备减少和防治胞浆内钙离子超载，进而降低心力衰竭室性心律失常的发作[29]。张燕[30]将姜黄素用于心力衰竭白兔的实验发现，100 mg/kg 姜黄素有助于降低白兔的LVESD、LVEDD 的水平，提高FS、EF 的水平，降低左心室心尖部心肌的单相动作电位（MAP）D90的水平，提高心尖部室颤阈值和左室心肌Ca2+-ATP酶活性，结果表明姜黄素可通过调节肌浆网Ca2+-ATP 酶活性以改善心力衰竭的电生理异常，显著降低室性心律失常的风险。张艳等[31]运用姜黄素治疗主动脉瓣反流联合腹主动脉缩窄建立的心力衰竭兔的实验发现，100 mg/kg 姜黄素能降低心脏质量和体质量的比值，进而降低心脏线粒体水肿、排列紊乱、松散、断裂等病理损伤，显著提高心脏中Ca2+-ATP 酶肌浆网钙泵（SERCA）mRNA 和蛋白的表达，并提高SERCA 蛋白的活性，结果表明，姜黄素可通过上调SERCA 的表达，纠正心力衰竭钙离子转运障碍，进而改善心脏舒缩功能。

6 上调DKK-3 的表达

DKK-3 是负调节剂，可相关性抑制p38 丝裂原活化蛋白激酶和JNK 信号通路的激活，心脏压力过载引起的心功能障碍可抑制DKK-3 的分泌，加重心肌损伤[32]。Cao 等[33]使用姜黄素治疗腹主动脉结扎建立的充血性心力衰竭新西兰兔，结果显示，100 mg/kg 姜黄素能提高LVEF 水平，降低左室缩轴缩短率（LVFS）、左心室厚壁厚度（LVPW）、室间隔厚度（IVS）水平，抑制心脏心肌肥大进程，提高ROS的表达，降低TNF-α、基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9 的表达，促进DKK-3 的表达，进而促使组织JNK、p38 信号通路的激活，结果表明，姜黄素通过上调DKK-3 的表达以对心力衰竭发挥心脏保护作用。

7 结语

姜黄素可通过抗心肌肥大和纤维化，增强细胞自噬，降低氧化应激反应，减轻心肌炎性损伤，调节Ca2+-ATP 酶活性，上调DKK-3 的表达，有望补充心力衰竭的治疗药物。但姜黄素用于心力衰竭的研究多停留于细胞和动物实验，用于人体的研究较少，姜黄素在人体的作用机制有待研究确认。尽管姜黄素可通过多种药理作用防治心力衰竭，但姜黄素在肝脏内可被快速代谢，其血清水平和组织分布均较低，且姜黄素本身水溶性较差，导致姜黄素生物利用度偏低，限制了姜黄素的动物实验、临床运用效果。根据现代药物工艺技术，建议对姜黄素进行药物递送系统改良，有助于提高姜黄素的生物利用度。

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