恙虫病临床诊疗专家共识

中国微生物学会人兽共患病病原学专业委员会中国医药生物技术协会生物诊断技术分会

前 言

恙虫病,又名丛林斑疹伤寒(scrub typhus或tsutsugamushi disease)、洪水热(floodfever)、日本江河热(Japanese river fever)、恙螨传立克次体病(chigger-borne rickettsioses),是一种由恙虫病东方体(Orientiatsutsugamushi)感染引起的急性自然疫源性传染病,经恙螨幼虫叮咬传播,临床以发热、皮疹、特征性焦痂与溃疡、淋巴结及肝脾肿大为特征,可引起中毒性肝炎、支气管肺炎、心肌炎、脑膜脑炎、消化道出血及急性肾功能衰竭等并发症,未经治疗的病例病死率可高达30%～70%[1-5]。近些年来,全国较多地区出现恙虫病疫情显著上升的趋势, 局部流行时有发生[6]。由于恙虫病早期缺乏特异性症状表现,且缺乏特异性诊断指标,加上临床医生认知不足,极易误诊和漏诊,一旦发生严重并发症,则病死风险剧增。因此,恙虫病不仅是流行地区公共卫生的严重隐患,还威胁着各地旅游者健康,及时更新临床诊疗共识,对该病的精准防治具有重要意义。

病原学与流行病学

一、病原学

恙虫病的病原体为恙虫病东方体,归类于立克次体科(Rickettsiae)的东方体属(Orientia),呈球形或球杆状,大小(0.3～0.5)μm×(0.5～1.5)μm,专性细胞内寄生,革兰染色阴性。恙虫病东方体与变形杆菌OXK株有交叉免疫原性。血清学发现恙虫病东方体优势抗原主要有4种,分子量分别为56 kDa、47 kDa、21 kDa和110 kDa蛋白,其中56 kDa蛋白最为重要,为型特异性抗原(type specific antigen, TSA)[7]。

恙虫病东方体抵抗力弱,有自然失活、裂解倾向,不易保存,即使在液氮中也仅存活1年左右;对各种消毒方法敏感,如在0.5%苯酚溶液中或加热至56 ℃,10 min即死亡;对氯霉素、四环素类和红霉素类抗菌药均比较敏感,但能耐受青霉素类、头孢菌素类及氨基糖苷类抗生素。

二、流行病学特点

恙虫病主要流行于亚洲太平洋地区,尤其东南亚多见。在东起日本、西至阿富汗、东南至澳大利亚北部、东北至俄罗斯远东沿海的亚太区域[5],有10亿多人生活在恙虫病风险之中,被称为“恙虫病三角”(tsutsugamushi triangle), 是亚太地区严重的公共卫生问题。近年来,新的流行区亦不断出现,如中东、非洲和南美地区。保守估计,每年全球恙虫病例在100万以上[8-9]。我国自2006年开始重新实施病例网络报告以来,中国恙虫病发病率逐年上升,且分布范围逐渐扩大,目前中国大陆除了上海市和宁夏回族自治区外,30个省级行政区均有本地病例记录,以东南沿海地区多发[10-12]。恙虫病一年四季均可发病,南方疫源地主要流行于夏季,北纬25°以南的广东地区全年均有流行。北方疫源地主要流行于秋冬季,流行季节与当地优势种群恙螨的最适活动时间密切相关。过渡型疫源地主要流行于秋季,发病时间具有较为典型的“10月高发”现象,其次为11 月份,12 月以后报告病例较为少见 。同时流行型别也有差异,如长江以南主要有Karp、Gilliam、Kawasaki型等。

啮齿动物是恙虫病的主要传染源。城镇以家鼠为主,农村以社鼠、黄毛鼠为主。兔、猪、猫等也能感染。恙螨被恙虫病东方体感染后,可经卵传给后代,也可成为传染源。

恙螨是恙虫病的唯一传播媒介。在我国,目前已经确证的恙虫病主要传播媒介有以下 6 种:地里纤恙螨、小板纤恙螨、微红纤恙螨、吉首纤恙螨、高湖纤恙螨和海岛纤恙螨。地里纤恙螨、小板纤恙螨,是我国最为重要的两大媒介恙螨,也是世界上许多国家和地区恙虫病的主要传播媒介。携带恙虫病东方体的恙螨幼虫叮咬人类可造成传播。恙螨幼虫大小约0.25 mm,肉眼很难分辨,寄生在宿主体表,多在皮薄、湿润和皮肤褶皱处,如腰、腋窝、腹股沟、阴部等位置,经常会忽略。人对恙虫病东方体普遍易感,流行地区居民多经感染而获得免疫,因此以散发病例为主。田间劳作农民、野外作业人员(伐木、筑路工人、地质勘探人员等)、野外训练部队及旅行者等受恙螨侵袭机会较多,更容易发生感染。

临床特征

一、发热及全身中毒症状

恙虫病的潜伏期是4～21 d,多数患者在被恙螨叮咬后7～10 d出现症状[5]。一般起病急,体温可于1～2 d内上升至39～41 ℃,最高可达42 ℃;多为弛张热型,也可持续发热或不规则热型,发热时间多在7～21 d,中位数时间为14.4 d[13];多伴有畏寒、寒战、剧烈头痛、全身酸痛、疲乏、嗜睡、食欲下降、恶心、呕吐、颜面潮红、眼结膜充血、畏光、失眠等。病程第2周时病情常加重,可出现表情淡漠、重听、谵妄、甚至抽搐或昏迷、颈强直等神经系统症状;也可表现为心率增快、心律失常、心音减弱等心肌炎症状;还可出现咳嗽、胸痛等肺炎症状。少数患者可有广泛出血现象,如鼻出血、胃肠道出血等。危重病例出现严重的多器官损害,心、肝、肾及循环衰竭,还可发生弥散性血管内凝血[14]。病情平稳者在病程第3周后,体温渐降至正常,症状减轻至消失,并逐渐康复。如果延误诊治,患者在第3周后持续加重,并可能在第3～4周死亡。

二、焦痂与溃疡

焦痂与溃疡是恙螨叮咬后局部组织坏死形成的特异性体征,是临床诊断恙虫病的重要线索,可见于70%～100%的患者[15],多数患者仅有1个,偶见2～3个。恙螨幼虫具有趋汗味特点,因不同性别存在差异,男女焦痂部位有所不同,男性主要分布在会阴部和腹股沟区,而女性多分布在乳房和腋窝区[16]。焦痂外观呈圆形或椭圆形,直径3～15 mm,焦黑色,边缘稍隆起,周围有红晕,不痛不痒,无渗液。焦皮脱落后,中央凹陷形成溃疡,基底部呈现淡红色肉芽创面。焦痂偶可不典型,缺少典型黑色外壳[17]。

三、淋巴结肿大

淋巴结肿大,多见于焦痂附近,常明显肿大并伴疼痛和压痛,游离且无黏连,可移动。发热前即可出现,多见于病程第2周后,主要在腹股沟、腋下、耳后等处,多如黄豆或蚕豆大小,也有鸽蛋大小者,有的甚至于隆起皮肤表面。

四、皮疹

皮疹,可见于病程第2～8 d,一般为4～6 d,少数病例可于发病时即出现皮疹或迟至第14 d出疹,发生率35.3%～100%不等。约一半患者会出现典型的暗红色充血性非瘙痒性斑疹或斑丘疹,也有呈出血性者,无痒感,大小不一,直径为2～5 mm,多散布于躯干部,通常始于腹部,随后向四肢扩散,通常可累及面部。皮疹多经3～7 d后逐渐消退,不脱屑,有色素沉着;部分患者病程第7～10 d可在口腔软、硬腭及颊部黏膜上发现黏膜疹或出血点。

五、 肝脾肿大

肝肿大占10%～30%,脾肿大占30%～50%,质软,表面平滑,无触压痛。肝脏是恙虫病最常见受损器官,肝功能受损发生率高达74.2%[18],儿童发生率较成人高,为77%～96.7%[19]。

六、并发症

并发症有支气管肺炎、脑炎或脑膜炎、中耳炎、腮腺炎、血栓性静脉炎、肝肾功能损害、心肌炎、心功能不全、DIC、感染性休克等,孕妇可发生流产[20]。死亡病例多发生于病程的第3周前后。

诊断与鉴别诊断

一、诊断要点

依据流行病学史、临床表现和实验室结果进行综合诊断。在恙虫病流行区、流行季节(夏秋季居多)时,凡是有不明原因突发高热或淋巴结肿大者,应仔细询问病史,考虑恙虫病可能,体检应仔细查看患者皮肤是否有焦痂或溃疡,关注是否存在皮疹、局部淋巴结肿大及肝脾肿大等体征。

二、诊断流程

1.流行病学史 流行季节,发病前3周内曾在或到过恙虫病流行区,并有野外活动史、草地坐卧史等。

2.临床表现

2.1 发热

2.2 淋巴结肿大

2.3 皮疹

2.4 特异性焦痂或溃疡

3.实验室辅助检查[21]

3.1 外斐试验阳性:单份血清OXK效价≥1∶160;

3.2 IFA IgM≥12 800,或双份血清IFA检测IgM 滴度4倍及以上升高;

3.3 针对靶基因56 kDa、47 kDa、groEL的PCR反应至少2个阳性;

3.4 分离到病原体;

3.5 胶体金免疫层析试验(GICA)中IgM阳性。

三、疑似病例

具备1.和2.1,加2.2、2.3任何一条,且明确排除其他疾病;或无明确流行病学史,在流行季节同时具备2.1、2.2和2.3三项。

四、临床诊断病例

疑似病例加2.4;或同时具备1.、2.1和2.4三项。

五、实验室诊断病例

疑似病例加3.2、3.3、3.4、3.5中的任何一项;或临床诊断病例加3.中的任何一项;或皮疹加三、四和五的任意一项。

六、鉴别诊断

本病应与伤寒、斑疹伤寒、登革热、流行性出血热等疾病相鉴别。

1.伤寒 起病缓慢,持续高热,表情淡漠,相对缓脉,有少数玫瑰疹,无焦痂溃疡,标本中培养出伤寒杆菌,肥达试验阳性,外斐试验阴性。

2.斑疹伤寒 多见于冬春季节,无焦痂和局部淋巴结大,外斐试验OX19凝集阳性,OXk阴性,普氏(流行性斑疹伤寒)或莫氏(地方性斑疹伤寒)立克次体为抗原作补体结合试验阳性。

3.登革热 发病前曾在登革热流行区居住或逗留,有伊蚊叮咬史,多于夏秋季发病,急性起病,有高热、头痛、皮疹。外周血白细胞和/或血小板明显减少,血清中登革病毒抗体IgM阳性。

4.流行性出血热 起病急,典型表现有发热、出血、肾脏损害。外周血白细胞增多或正常,血小板减少,蛋白尿。流行性出血热病毒抗体IgM阳性。

5.疟疾 在流行季节有流行区居住或旅行史,出现间歇性或规律性发作的寒战、高热、大汗,伴有贫血和肝脾肿大,恶性疟热型不规则,可引起凶险发作。外周血或骨髓涂片疟原虫阳性。

6.钩端螺旋体病 恙虫病流行地区和钩端螺旋体发病区域有重叠现象,该区域内有4%的患者可同时染上两种疾病[22]。钩体病患者常出现眼结膜充血、出血,腓肠肌疼痛明显,无焦痂和溃疡。血涂片中可见到钩端螺旋体,血清钩端螺旋体凝集溶解试验阳性。

7.皮肤炭疽 皮肤炭疽有牲畜接触史,病变多见于外露部位,毒血症状轻,无皮疹,血白细胞总数多增高,取分泌物可查及炭疽杆菌,外斐试验阴性。

治 疗

恙虫病治疗措施包括一般治疗、病因治疗以及对症支持治疗。

一、一般治疗

患者应注意休息,进食易于消化食物,注意口腔卫生,维持水、电解质平衡,减少并发症发生。高热可用物理降温,酌情使用解热药物,但慎用大量发汗的退热药。烦躁不安者可适量使用镇静药物。重症患者应加强观察,及时处置。

二、病因治疗

恙虫病东方体专性细胞内寄生,革兰染色阴性,只有进入细胞内的抗菌药物才有效,目前推荐四环素类、大环内酯类、氯霉素和利福平[23]。轻症患者口服抗菌药治疗即可有效,重症患者建议采用肠外途径给药[24]。恙虫病东方体对β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类抗菌药具有天然耐药性[24]。结合Cochrane系统回顾数据库中6项随机对照研究结果[25],抗菌药用法如下:

1.四环素类

多西环素能迅速抑制恙虫病东方体,已成为恙虫病抗病原治疗首选药物,尽早治疗效果更好[26]。多西环素推荐剂量:成人0.1 g,每日2次,首剂加倍;体重在≤45 kg的儿童,2.2 mg/kg,每日2次,体重>45 kg,用法用量同成人。抗感染疗程至少持续到体温复常后3 d,临床症状改善并稳定,一般7～10 d。重症患者可选择静脉滴注给药,成人第1 d 0.2 g,分1～2次静滴,以后根据感染程度,每日0.1～0.2 g静滴;体重≤45 kg儿童,第1 d 4 mg/kg,分1～2次静滴,以后根据感染程度,每日(2～4)mg/kg,体重>45 kg者,用法用量同成人。每日只给单次剂量或短疗程的多西环素可导致疾病复发。

多西环素可能导致胎儿骨骼畸形,妊娠妇女不宜使用;哺乳期妇女如需用药,应暂停哺乳。考虑对骨骼生长和牙齿的影响,四环素类药物一般不用8岁以下儿童,仅在出现严重、甚至危及生命的感染且无其它替代治疗情况下才考虑使用。世界卫生组织(WHO)建议孕妇或儿童可使用阿奇霉素或罗红霉素替代。

2.大环内酯类

大环内脂类为快速抑菌药,临床上常用约20个品种,其中最常用的是阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素等。罗红霉素成人150 mg,每日2次,退热后150 mg, 每日1次;儿童每次(2.5～5) mg/kg,每日2次,退热后剂量减半。阿奇霉素成人0.5 g,每日1次,退热后0.25 g,每日1次;儿童10 mg/kg (每天最多不超过0.5 g),顿服,退热后剂量减半;亦可静脉滴注阿奇霉素,用5 mL注射用水充分溶解阿奇霉素0.5 g,配制成0.1 g/mL,再加入至250 mL或500 mL的生理氯化钠或5%葡萄糖液中,阿奇霉素浓度为(1～2) mg/mL,滴注时间1～3 h,每日静脉滴注1次,退热后改为口服,剂量减半。克拉霉素成人0.5 g/次,每12 h口服1次,6个月以上的儿童每次15 mg/kg,每12 h口服1次。以上药物疗程均为7～10 d。

研究证明,阿奇霉素及其他大环内酯类药物与多西环素或氯霉素有相同的临床效果,但是克拉霉素使用经验少[27-29]。大环内酯类的主要不良反应为恶心、腹痛、腹泻、肝功能异常(ALT及AST升高)、头晕和头痛等。孕妇及哺乳期妇女需慎用。

3.氯霉素

目前是恙虫病治疗二线用药。成人每日2.0 g,分4次口服,危重患者亦可予静脉滴注,患者体温多于1 d后恢复正常;退热后每日0.5 g,分2次口服,疗程7～10 d。小儿每日(25～40) mg/kg,分3～4次服用;新生儿每日不超过25 mg/kg,分4次服用。需要注意的是,氯霉素可引起外周血白细胞和血小板减少,有可能诱发不可逆性再生障碍性贫血,而发生再障者可有数周至数月的潜伏期,不易被早期发现;此外,尚可发生溶血性贫血、过敏反应等。在缅甸、泰国和我国部分地区,曾发现对氯霉素耐药的恙虫病东方体株。

4.利福平

一项试验比较了900 mg、600 mg利福平的抗感染治疗效果,数据显示两组均未出现治疗失败,在48 h内退热比例方面,高剂量与标准剂量利福平之间几乎没有差异,不良反应方面没有数据[24]。因此,推荐 600 mg 标准剂量每日1次治疗。鉴于中国是结核病高发地区,单用利福平有诱发耐药风险,临床医生应谨慎将利福平作为恙虫病的一线治疗选择,仅在排除活动性结核病后,才可以考虑利福平作为二线治疗选择。

三、对症支持治疗

恙虫病合并呼吸、肝、肾功能损害时,常采取抗炎、给氧、保肝降酶以及维持/替代肾功能等治疗。发现呼吸功能衰竭及时使用无创或有创呼吸机辅助呼吸。用人工肝或血液净化方式吸附炎性介质、加快毒素的排泄,可有效促进重症患者的康复[30-31]。

结 语

由于恙虫病早期临床症状不典型,易与其他立克次体、螺旋体、细菌等感染相混淆,同时考虑到多重感染的存在,建议紧密结合实验室检测结果完成最后诊断。近年来,随着分子生物学的发展应用,实时荧光PCR法检测患者血液、焦痂,敏感性、特异性均达到80%以上,二代基因测序技术亦正在成为检测恙虫病的新手段,尤其是对于未发现明显焦痂患者的诊断具有明显优势[32-33]。治疗方面,首选多西环素口服,重症病例可静脉用药;孕妇或8岁以下儿童可以使用阿奇霉素或罗红霉素;疗程应在发热消退后至少持续3 d。同时,注意对耐药病例的观察与总结[34]。

执笔:

姜天俊(解放军总医院第五医学中心),江佳富(军事医学研究院微生物流行病研究所),齐文杰(首都医科大学附属北京友谊医院),谷丽(首都医科大学附属北京朝阳医院),王磊(首都医科大学附属北京友谊医院),孙龙(海南医学院第一附属医院)。

讨论专家:

吕建楠(广西右江民族医学院附属医院), 苏慧勇(云南大理人民医院),陆英群(浙江省疾病预防控制中心),操敏(东部战区疾病预防控制中心),柳燕(安徽医科大学),杨丽萍(山东大学),齐永(东部战区疾病预防控制中心),杜春红(云南省地方病防治所),于昌军(安徽阜阳人民医院),尹飞飞(海南医学院)。

通讯作者:

姜天俊(解放军总医院第五医学中心感染病医学部),辛德莉(首都医科大学附属北京友谊医院)。

审校专家:

万康林(中国疾病预防控制中心),顾硕(海南医学院第一附属医院),温博海(军事医学研究院微生物流行病研究所)。

利益冲突：无