中医药治疗脓毒症临床试验结局指标分析*

周峰，薛淑祯，赵国桢，李博，徐霄龙，刘清泉

（1.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；2.北京中医药大学，北京 100029；3.首都医科大学，北京 100069；4.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700）

脓毒症是一种机体对感染反应失调而引起的生理、病理和生物学异常的危及生命的综合征[1]。最近一项关于全球脓毒症的研究[2]表明，2017 年全球有4 890 万例脓毒症病例和1 100 万例的相关死亡病例。脓毒症高发病率、病死率以及所产生的巨大的经济负担，导致其已经成为一个全球性公共卫生问题[3]。然而，对脓毒症缺乏病理生理学方面的准确认识，导致目前的治疗方案仍以抗感染、液体复苏、脏器支持、机械通气、血管活性药物等对症治疗为主[4]。越来越多的证据表明，中医药以其多通路、多靶点、多效应作用治疗脓毒症的疗效确切[5]，尤其是在抗炎、调节免疫、缓解临床症状、改善预后等方面[6]。

但是目前中医药临床研究方法学较为薄弱，特别是结局指标方面的问题尤为突出：规范性差、选择不合理、异质性大等[7]，导致单项研究价值的下降以及中医药同类研究很难做到合并和比较分析，导致研究资源的严重浪费。核心结局指标集（COS）是同一医疗保健领域的所有临床试验都应测量和报告最小的指标集合，研制方法学完善、得到临床专家共识的COS 是解决上述问题的关键[8]。本研究旨在提取、合并及分析近两年中医药干预脓毒症的随机对照试验（RCTs）中结局指标的使用情况，为相关COS 的研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1 文献来源 计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Embase 与Cochrane Library 数据库。为了保证检索的全面性，还会对中国临床试验注册中心和ClinicalTrails.gov 中的试验方案进行检索。

1.2 检索策略 中文检索词包括“脓毒症”“血液中毒”“脓毒血症”“感染性休克”“脓毒性休克”“多器官功能障碍”以及与中医药相关的词汇，如“中医药”“中药”“针灸”“推拿”“艾灸”“气功”“穴位贴敷”等。英文检索词包括：Sepsis、Bloodstream Infection、Pyemia、Pyohemia、Blood Poisonings、Medicine、Chinese Traditional、Zhong Yi Xue、Traditional Tongue Diagnoses等。检索时间为2021年1月1日到2022年11月1日。

1.3 纳入标准 明确诊断为脓毒症且年龄≥18 岁的患者；干预措施包括所有与中医药相关或中医学理论指导下的治疗；文献类型设定为RCT。对于患者其他信息（性别、病程、种族），对照组干预措施以及纳入研究语言种类均不进行限定。

1.4 排除标准 患者诊断为脓毒症合并并发症：胃肠功能障碍、凝血功能障碍、心肌损伤、肺功能损伤、肝功能损伤、肾损伤、脑损伤；非中文核心期刊的论文；无法获取全文的研究；单页纸的研究；会议论文；学位论文。

1.5 文献筛选 将题录信息导入NoteExpress 3.7.0软件，软件去重后阅读题录信息完成初次筛选。然后对符合条件的文献全文阅读，以确定是否最终纳入。筛选工作由两名研究者独立完成并交叉核对。遇到分歧时，请教第3 名研究者，如果认同前两名研究者中任何一方的观点，则以第3 名研究者的判断为准。如果3 名研究者意见均不一致，则讨论决定或咨询相关领域的专家。

1.6 资料提取 预先设计资料提取表，条目包括作者人口学信息、样本量、年龄、诊断标准、干预措施、中医证型、疗程、结局指标。

1.7 质量评价 采用Cochrane 偏倚风险评估工具对研究的偏倚风险进行评估，对“随机序列生成，分配隐藏，受试者和研究人员盲法，结局评价者盲法，结局数据完整性，选择性报告，其他偏倚”7 个方面作出低、高或未知风险的评估。

1.8 统计分析 首先对筛选过的结局指标进行标准化：1）根据结局指标的相似性进行排序。2）将所有结果的原始定义和名称统一采用标准化术语。3）去除重复结果，对相同结果进行合并，合并结果将被拆分为两个单独的结果。在Excel 中对结果进行描述性分析：纳入文献的基本特征、结局指标特征及分类、高频结局指标的使用、诊断标准的选择、指标组合使用情况。

2 结果

2.1 文献检索 计算机检索7 个中英文数据库和两个临床试验注册库，共获得文献14 254 篇，软件去重后剩余8 868 篇文献，进一步通过题录信息筛选后剩余658 篇文献，阅读全文后决定最终纳入47 篇核心期刊文献[9-55]和6 篇[56-61]临床试验注册方案。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening process

2.2 基本特征 规范检索后共纳入53 项研究6 320 例患者，其中中文核心期刊47 篇，试验方案6 篇。样本量范围为40～1 520 例。平均年龄范围为38.7～75.9 岁。其中，共有27 项研究报告了中医证型[9，13，16，18-25，28-31，37-39，42-45，47，50，52，54，58]，包括热毒炽盛证[9，19，21，24-25，37，42-43，47]、阳气暴脱证[13，18，22，28-31，45，52，54]、气营两燔证[16]、气阴两虚证[19，50，58]、热入营血证[20]、外感发热证[23]、阳虚水泛证[38]、大肠燥热证[39]、脾虚湿盛证[44]。中医干预措施包括中药汤剂[10-11，20-22，24-26，37-39，42-44，47-48，59-60]、颗粒剂[9，55]、中药注射液[12-19，24，27，29-35，40，46，49-53，56，58，61]，五行音乐疗法[10]、刮痧[23]、中药灌胃[28]、中药灌肠[41]、艾灸[36]、电针[45，52，57]。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literature

2.3 偏倚风险评估 对47 篇核心期刊文献[9-55]进行偏倚风险评估，见表2。随机序列生成方面，24 项研究[10，13，15，19-25，31，33，36，38-40，42-47，52，54]使用随机数字表分组被评为低风险，1 项研究[11]使用信封法被评为低风险，1 项研究[18]使用抛硬币的方法被评为低风险，1 项研究[28]根据入院时间分组被评为高风险，9 项研究[14，27，29，34-35，41，51，53，55]根据治疗方法分组被评为高风险，9 项研究[16-17，26，30，32，37，48-50]被评为未知偏倚风险。分配隐藏方面，1 项研究[23]使用不透光信封法被评为低风险，其余研究[9-22，24-55]均未提及，被评为未知偏倚风险。所有研究[9-55]均未对受试者和研究人员设盲，均评为高风险。1 项研究[23]对结局评价者设盲，被评为低风险，其余[9-22，24-55]被评为高风险。所有研究[9-55]数据完整，数据完整性被评为低风险。选择性报告方面，所有研究[9-55]均被评为未知偏倚风险。37 项研究[10-15，17，21-28，30，32-39，41-49，52-55]由政府资助，其他偏倚被评为低风险，其余[9，16，18-20，29，31，40，50-51]被评为未知偏倚风险。

表2 风险偏倚评估Tab.2 Risk bias assessment

2.4 结局指标

2.4.1 结局指标使用情况 53 项研究共报告了569 个结局指标，161 种结局指标，平均每项研究报告11 个结局指标。对使用次数≥2 次的结局指标进行分类分析，参考《中医药临床试验核心指标集研制技术规范》[62]，依照指标的功能属性分为7 个部分，见图2。

图2 结局指标分类图Fig.2 Classification of outcome indicators

2.4.2 高频指标使用情况 使用频率最高的15 个结局指标为：急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分、降钙素原、序贯器官衰竭（SOFA）评分、C 反应蛋白、总有效率、28 d 病死率、白介素-6、平均动脉压、重症监护室（ICU）住院时间、乳酸、不良事件、肿瘤坏死因子-α、CD4、CD8 和中医证候积分，见表3。

2.4.3 诊断标准使用情况 53 项研究采用的脓毒症诊断标准共计11 种[1，63-72]，种类及频数见表4。

表4 脓毒症诊断参考标准Tab.4 Diagnostic reference criteria for sepsis

2.4.4 指标组合使用情况 纳入的53 项研究中，有10 项研究[12，16，20，25，27，36，39，42，47-48]同时使用APACHEⅡ评分和降钙素原；有5 项研究[22，29，34，53，55]同时使用APACHEⅡ评分、降钙素原、SOFA 评分；有5 项研究[14，24，33，35，58]同时使用APACHEⅡ评分、降钙素原、SOFA 评分、C 反应蛋白；有2 项研究[31，40]同时使用APACHEⅡ评分、降钙素原、SOFA 评分、C 反应蛋白、总有效率。

3 讨论

3.1 纳入研究的合理性 结局指标作为试验设计和分析的重要部分，纳入文献质量对结局指标质量有重要影响。本研究的文献筛选方法从两个方面提升结局指标质量。第一，考虑到只纳入高质量文献会导致结局指标具有局限性，纳入全部类型的文献又会导致工作量繁重，可行性较差。所以本研究仅纳入核心期刊发表的RCT，整体质量较高且指标选择较为全面。第二，本研究开始前初步检索相关文献数量较多，参考《中医药核心指标集研究中指标池构建相关影响因素分析》[7]，本研究限制文献发表年份为近2 年，基本可以包含新老指标，且可以保证结局指标的时效性和临床代表性。

3.2 纳入研究的局限性

3.2.1 偏倚风险较大 对47 项RCTs 的偏倚风险评估结果显示，纳入研究方法学质量较差，偏倚风险较高。大多数研究都采用了主观性的结局指标，例如总有效率、APACHEⅡ评分、SOFA 评分等，且所有研究均未对受试者和实验人员设盲，导致受试者和试验人员主观因素对结果的影响较大，增加了信息偏倚。所有研究均未提前注册，选择性报告偏倚和发表偏倚较高，可能导致结局指标选择更加偏向阳性结果，影响临床试验的真实性。

3.2.2 诊断标准差异较大 纳入研究中，91%的研究报告了脓毒症的诊断标准，但诊断标准间差异较大。目前国内和国际上脓毒症诊断标准种类较多，尽管国内和国际学者们对脓毒症的定义和诊断标准不断探索和完善，但由于人群体质和地理因素等的差异存在，尚未形成公认的脓毒症诊断标准。未来可以通过建立中国脓毒症患者诊断标准的专家共识来实现诊断标准的标准化、一体化，避免同类研究难以合并导致研究资源的浪费。

3.3 结局指标选取的合理性 应用频次最高的两项指标分别是APACHEⅡ评分、PCT。APACHEⅡ评分是重症监护中应用最多的评分系统[73]，可准确评估患者的病情，指导进一步治疗以及预测脓毒症患者的病死率。PCT 是一种广泛应用于脓毒症的诊断，治疗和预后评估炎症指标。大量研究表明[74-75]，PCT 相比于传统炎症指标具有明显的优势，例如持续时间长，特异性高，数值与疾病严重程度呈正相关等。脓毒症以其高发病率、高病死率、预后较差等已经成为ICU 患者的主要死亡原因，APACHEⅡ评分和PCT 均可以准确、快速评估患者病情，指导进一步治疗。

3.4 结局指标选取的局限性

3.4.1 结局指标选取异质性大 单项研究中，结局指标选取数量最少为3 个，最多为38 个，结局指标选取异质性大，指标离散程度高，且纳入研究中指标组合使用随意性较大。上述问题会导致研究结果脱离临床需求，临床结果应用价值严重受损，同类研究难以进行合并分析结果。这可以通过建立中医药治疗脓毒症相关的COS 来解决，规定临床研究中必须报告的最小指标集合，有助于减少临床研究中的偏倚，提升研究价值。

3.4.2 忽视中医特色指标、安全性指标和经济学指标 纳入研究均采用了中医相关的治疗，但仅有11 项研究选择了中医证候积分这项指标。指标选择过分关注理化检查，缺乏中医特色。且中医证候积分作为结局指标主观性较大，作为疗效评价的指标缺乏真实性和代表性，这恰恰是中医临床研究质量较低的原因之一。53 项研究中仅有1 项研究[33]选择了“人均费用”作为结局指标，其余均未报道经济学指标，中医相关的特色治疗如针灸、推拿等，治疗费用和西药相比普遍较低，所以经济学指标也应作为临床研究的结局指标之一。纳入本研究中的14 项研究[11-12，14，18，23，26-27，34-35，48-50，54，58]报告了不良事件，2 项研究[41，43]报告了并发症。据2018 年度统计中药不良反应占比14.6%[76]，因此所有中医药临床研究均应详细报告不良反应发生情况，无不良反应也需在文中提及。

3.4.3 结局指标报告不规范 第一，结局指标类型随意转换，例如对于连续性变量的临床疗效指标，多转化为等级资料显效、有效、无效，最终以“总有效率”指标进行统计学分析，且不同研究间疗效评价标准也不统一。上述问题导致研究原始数据缺失，严重影响数据的二次合并分析。第二，结局指标主次不分。主要结局指标是直接与试验目的有本质联系的观察指标，通常只预设1 个；次要指标是指与试验目的相关的具有辅助性质的指标，通常可预设多个。指标主次不分、杂乱无序，会严重影响研究的质量和可信度。第三，结局指标存在相似交叉条目，例如生活质量评分以8 个维度来进行评估，在中医证候积分以及其他多项评分量表中均有重复交叉的现象。

3.4.4 测量工具及时点不统一 纳入研究在结局指标的测量工具的选择具有很大的异质性。例如，同一结局指标“总有效率”，测量工具的选择就包括了4 种[67，69，77-79]。目前中国研究者已经逐步开展COS的研究工作，但对测量工具的选择却缺乏关注，所以COS 的研究人员应在完成后，为每一个结局指标确定相应的测量工具并推广到临床应用当中。相同指标测量时点差异较大，如远期预后指标病死率的测量时点就包括7、14、28 d 等。测量时点多且跨度较大，导致指标的差异性增加，严重影响指标的临床有效性和可信度。

3.5 结局指标应用的思考 自古以来，中医药的发展源于临床观察和经验的总结，其发展路线遵循实践到理论到实践的原则，其中临床疗效是核心所在。临床试验证据等级最高的就是系统评价和Meta分析，但临床研究过程中发现，大量同类研究因为结局指标的选择、描述、测量等问题难以合并分析，导致研究资源的严重浪费。对此，建立中医药相关的COS 是解决问题的关键。自从2012 年中国研究者注册了第1 项中医药领域的COS 之后，陆续出现了一系列相关的技术规范和专家共识，但是COS 的研制尚未有成熟和公认的方法和体系。中医药COS应该以中医临床为基点，借鉴西医研究方法，取其精华去其糟粕，构建具有中医药特色，适合中国临床研究的COS。

4 总结

本研究通过分析近两年中医药治疗脓毒症RCTs 中结局指标的选择现状，提出了目前结局指标应用的优势和局限性，为后续COS 的研制提供参考。但本研究尚存在一些局限性：纳入研究数量较少；仅纳入中医药干预的研究，未与西医学干预研究中的结局指标进行对比分析等。未来仍需纳入新发表的高质量文献进行补充以及与脓毒症的西医结局指标域进行对比分析，规范指标选择和报告，推动中医特色临床评价体系的进步与发展。