预测T1期结直肠癌淋巴结转移风险的现存问题及展望

甘智童 黄飞 李国胜△

(1.贵州医科大学药学院,贵州 贵阳 550004;2.贵州医科大学附属医院肛肠外科,贵州 贵阳 550004)

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是我国常见的恶性肿瘤之一。2020年中国癌症统计报告显示:我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第5位,其中2020年新发病例55.5万,死亡病例28.6万。在全部恶性肿瘤中居第2位,居消化道肿瘤第1位。

多年前美国就开始进行结直肠癌人群筛查项目,有效的减低了结直肠癌的发病率及死亡率。从2000年至2016年,美国结直肠癌整体发病率年均下降3.3%,病死率年均下降3%[1]。《“健康中国2030”规划纲要》提出了降低中国人重大慢性病过早死亡率这一重要核心指标,即通过提高恶性肿瘤的早诊率,从而提高5年生存率,进而实现降低中国人重大慢性病过早死亡率这一新目标。重视消化道癌的早诊早治,将极大改善人民群众的健康状况。

1 T1期结直肠癌诊断及治疗

根据WHO消化系统肿瘤分类第五版的标准[2],T1期CRC指肿瘤浸润位于黏膜下层内。在结直肠,如果癌局限在黏膜内,由于没有淋巴结转移风险,被称为高级别上皮内瘤变或黏膜内癌(Tis)。早期结直肠癌指浸润深度局限于黏膜及黏膜下层,无论大小及有无淋巴结转移的结直肠癌。

近期研究显示,有效的肠镜筛查可以使CRC的死亡率减低50%[3]。结肠镜检查(含病理活检)是结直肠癌筛查、诊断的金标准,高质量结肠镜检查是提高早期结直肠癌及癌前病变检出率的关键[4]。整体而言,T1期CRC的淋巴结转移风险约7～15%[5-8]。对于没有黏膜下深层浸润或区域淋巴结转移的T1期CRC,推荐内镜切除[4]。内镜切除T1期CRC,包括内镜黏膜切除术(EMR),内镜黏膜下剥离术(ESD)等。术前通过内镜下肿瘤性病变形态、表面结构、血管及pit的观察,判断病变的浸润深度局限在黏膜下浅层(SM1),可以进行内镜下切除[4,9]。内镜切除术后根据病理学诊断标准,如未达治愈性切除标准,可考虑追加外科手术

2 内镜治愈性切除T1期CRC的评价标准差异

近年来,多个国家和地区发布了结直肠癌的诊疗指南,对诊疗范围影响较大的包括日本[10]、中国[4,9]、欧洲[11]、美国[12]的指南。上述指南就T1期CRC的治疗提出了指导意见,肯定了局部治疗,尤其是内镜切除治疗在T1期CRC治疗中的重要价值。对于治愈性切除或非治愈性切除提出具体的标准。

对于T1期CRC内镜治愈性切除,上述的诊疗指南均强调整块切除肿瘤(en bloc)并且达到R0切除是基础,同时病理学评估需满足:分化良好(G1,G2),没有脉管浸润,出芽1级(低级别)。

各指南最大不同点,在于癌的黏膜下浸润深度(SM)对治愈性切除的影响。这其中主要的问题在于病变形态对治愈性切除的影响。根据巴黎分型[13],T1期CRC的形态主要分为两大类:隆起型(Ⅰ型)和平坦型(Ⅱ型),其中Ⅰ型病变按是否有蒂分为:有蒂型(Ip)、无蒂型(Ⅰs)和亚蒂型(Ⅰsp)。对治疗结局有影响的争议之处,在于病变是否有蒂,即有蒂型变与其他各型(视为无蒂型)的判断标准不同。

根据日本[10,14]和中国国家卫健委[9]的指南治愈性切除标准中,无蒂型病变,黏膜下浸润深度<1 000 μm(SM1)为治愈性切除的标准;对于有蒂型病变,如果癌局限在病变头部,未超过Haggitt线(蒂两侧肿瘤与非肿瘤间的连线,为一条假想线),等同于SM1,即SM<1 000 μm的黏膜下浸润。而欧洲消化内镜协会[11]和中华医学会消化内镜学分会[4]的指南中,并未区分病变形态对治愈性切除结果的影响,仅强调内镜治愈性切除时,黏膜下浸润深度<1 000 μm(SM1)。美国指南[12]治愈性切除需满足:无蒂型病变黏膜下浸润深度<1 000 μm;而有蒂型病变要求切缘距肿瘤浸润最深处距离>1 mm。因此,对于蒂部浸润癌,只要切缘距浸润最深处>1 mm,仍被视为治愈性切除。不难看出多部指南中,治愈性切除标准上的差异在于,对不同形态的病变中,浸润深度对淋巴结转移风险的影响,所持的观点不同。

3 T1期CRC淋巴结转移的风险

治愈性切除的标准,是防止肿瘤的残留或转移。是通过评估淋巴结转移风险来建立的。在目前T1期CRC的临床诊疗策略中,如果未达到内镜治愈性切除标准,即有一个或多个危险因素存在时,考虑淋巴结转移风险,需要考虑追加外科手术。然而约90%的T1期CRC患者因不满足上述治愈性切除标准,追加外科治疗,最终仅有9.5%的患者术后发现淋巴结转移[15]。

临床实践中,较多患者因黏膜下浸润深度>1 000 μm追加外科手术,因此对于黏膜下浸润深度这一标准的争论一直没有停止。去除浸润深度这一危险因素后,可避免32%的不必要的外科手术[8]。但是,考虑到观察者间的诊断不一致性,对肿瘤分级、脉管浸润、出芽分级的影响;浸润深度作为一个变量,可能会减低因其他危险因素判断失误,产生漏诊淋巴结转移的危险,因此不能轻易的去除浸润深度这一标准[17]。

目前对于T1期CRC内镜切除,中国[4,9]及日本[10]的指南均指出黏膜下浸润深度>1 000 μm(T1b)是淋巴结转移危险因素。然而,研究发现,当仅有这一个危险因素存在时,其预测淋巴结转移能力不佳,淋巴结转移率仅有1.2～1.9[18-19]。应将其作为“低危组T1b”,考虑外科手术时需谨慎。L.W.Zwager等[5]通过Meta分析,包括8个研究涵盖1146例患者,其中绝大多数病例(72.4～100%)为无蒂型病变。当仅有黏膜下深层浸润(SM>1 000 μm)这一个危险因素时,淋巴结转移率2.6%,认为不能将其作为淋巴结转移独立危险因子;而且T1期CRC根治性外科切除,其淋巴结转移风险也不是零,因此需要平衡相关死亡率(1.7%)、复发率(0.7%～1%),再决定是否追加手术。

不可忽略的是,病变的形态对淋巴结转移是存在影响的。与无蒂型病变相比,有蒂型病变无论是淋巴结转移风险,还是远处转移、局部复发、病变残留都更低,其风险接近只有无蒂型病变的一半[20]。这可能是由于有蒂型病变的肿瘤浸润先端,与肠壁黏膜下层距离更远。

如何测量有蒂型T1期CRC的浸润深度?哪些患者考虑追加外科手术?由于肿瘤在生长、浸润过程中,可以导致黏膜肌牵拉,破坏,生长紊乱,使病理医师在评估浸润深度时困难。早在1985年,R.C.Hagitt[21]等报道了黏膜下浸润(Haggitt4)为预后不良的危险因素,研究中认为Haggitt3水平的浸润,即蒂部浸润不是淋巴结转移的危险因素。也有学者尝试将有蒂型T1期CRC的Haggitt线(肿瘤与非肿瘤交界处连接的假想线)作为基准线,向蒂部浸润最深处测量[18]。如果按此进行所谓SM<1 000 μm的蒂部浸润癌,与淋巴结转移风险的研究,由于其所占比例不到10%[22],而且蒂部浸润相关淋巴结转移较少,难以开展进一步探索。T.Matsuda等[22]报道,有蒂型早期大肠癌淋巴结转移率为3.5%(8/230);蒂部浸润的淋巴结转移风险为6.2%(8/129),其中3例伴有脉管浸润。而同期头部浸润的淋巴结转移风险为0(0/101),蒂部浸润的淋巴结转移风险显著增加。中国[9]及日本[10]的指南中,将蒂部浸润视为黏膜下深浸润(SM>1 000 μm),进而建议追加外科手术。这与美国的指南不同。在临床决策中如何制定追加手术的决定?笔者认为是否追加外科手术,需综合考虑患者的年龄、身体状况、累积淋巴结转移危险因素、依从性等方面。

4 T1期CRC淋巴结转移风险的优化预测方案

近期也有研究认为[20],有蒂型病变,仅有蒂部浸润一个危险因素,切缘没有肿瘤累积时,是安全的。Y.Backes等[23]对有蒂型T1期CRC建立一个高效的淋巴结转移风险预测模型。该模型预测淋巴结转移的效能,显著优于欧洲、美国和日本指南。该模型的优点在于,充分考虑到与有蒂型T1期CRC淋巴结转移相关的危险因素:脉管浸润、出芽、黏膜肌是否因肿瘤浸润导致完全或不完全终断(muscularis mucosae typeB)、肿瘤浸润深度(分为Haggitt1、2、3和Haggitt4)。有利于临床根据淋巴结转移风险,做出分层管理患者的决策,也有利于医患沟通。

H.Kawachi[24]的研究中,纳入有蒂及无蒂的T1期CRC,将淋巴结转移风险分为3类:高危组SM≥1 000 μm伴高级别出芽、中危组SM≥1 000 μm伴低级别出芽、低危组SM<1 000 μm。并指出高危组患者应追加外科手术。Y.Kajiwara等[25]分析了4673例T1期CRC,其中352例伴有淋巴结转移,多变量分析纳入6个独立危险因素:女性、病变部位、高级别出芽(BD2/3)、脉管浸润、分化(G3/4)、黏膜下浸润深度>1 000 μm。利用Nomogram模型,帮助预测T1期CRC患者淋巴结转移风险。该模型在1 593例T1期CRC患者中进行验证,优于现行的日本及美国指南。该模型的优点在于可以很好的针对患者个体,评估淋巴结转移风险;同时,该模型中还加入黏膜下浸润深度2 000μm这一参数,更加有利于临床实践。

利用人工智能辅助预测淋巴结转移风险的工作也在开展。S.E.Kudo[26]等报道,来自六家医院的3 134例T1期CRC患者(淋巴结转移率10.2,319/3 134)的年龄、性别、肿瘤大小、位置、形态、淋巴和血管侵犯及组织学分级,开发机器学习人工神经网络(ANN)。采用939名T1期CRC患者(淋巴结转移率8.4%,79/939)进行了外部验证(验证队列)。在验证队列中,识别淋巴结转移的能力优于现在的指南(AUC 0.83 VS 0.73,P<0.01)。当分析限于首次内镜下切除的患者(n=517)时,ANN模型识别淋巴结转移风险,同样优于现有指南(AUC 0.84 VS 0.77,P=0.005)。J.H.Song[27]等采用400例内镜治疗后追加外科手术的T1期CRC的病理切片,利用人工智能技术,识别淋巴结转移的危险因素。发现患者临床特征不能提高诊断效能。与目前的指南相比,人工智能诊断病理切片,可减少15.1%不必要的外科手术(67.4% VS 82.5%)。对于SM浸润深度为1 000～2 000 μm的患者,与使用JSCCR指南相比,人工智能识别可避免了16.1%的不必要的外科手术。人工智能有望识别高危患者追加外加外科手术,从而减少不必要的外科手术。

5 展 望

结直肠癌的早诊早治,有利于降低患者的死亡率,减少医疗花费,改善患者预后。随着临床诊断技术提升,通过消化内镜技术[28-29],影像技术[9,10,30],分子标记[31]等提高早期结直肠癌的诊断。对于没有淋巴结转移或淋巴结转移风险极低的T1期CRC,内镜切除及局部切除已成为标准的切除技术[17]。随着内镜黏膜下剥离技术(ESD)的广泛开展,整块切除(en bloc)成为可能。对于直径超过2cm,没有淋巴结转移的早期结直肠癌及癌前病变,ESD手术成为标准治疗技术[4,9,10]。新技术的开展,如内镜肌间切除术(Endoscopic Intermuscular Dissection EID)[32],内镜全层切除技术(Endoscopic Full Thickness Resection EFTR)[33]等,使过去内镜下切除困难的病例,得以通过最小的侵袭治疗,实现保存器官、治愈疾病成为可能。

利益冲突说明/Conflict of Intetests

所有作者声明不存在利益冲突。

伦理批准及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及伦理批准及知情同意。