儿童咳嗽变异性哮喘气道重塑发病机制及抗支糖浆作用机制研究进展

谷胜男,刘璐佳,杨阳,景伟超综述 王有鹏审校

儿童咳嗽变异性哮喘是呼吸科一类常见的疾病,其病因较复杂,呼吸道感染、接触刺激性气味、过敏原及精神心理因素等都是咳嗽变异性哮喘常见的诱发因素[1-2]。随着病理诊断技术发展与普及,咳嗽变异性哮喘的诊断已从单纯的咳嗽变异性哮喘进化到病理诊断阶段,进一步阐明咳嗽变异性哮喘疾病的本质,从而认识和掌握其发生发展的规律[3-4]。目前认为气道重塑是治疗咳嗽变异性哮喘的新靶点,只有积极控制临床症状和减轻炎性反应,才避免气道重塑的发展。西医主要通过糖皮质激素、β2受体激动剂等药物以控制患儿的病情,但有研究表明长期使用此类药物会形成一定的耐药性,使得治疗效果下降。因此,中药也逐步被应用于辅助治疗咳嗽变异性哮喘疾病之中,其中抗支糖浆在缓解气道重塑方面发挥了较好的效果。

文章结合文献对儿童咳嗽变异性哮喘气道重塑的发病机制及抗支糖浆的作用机制作一综述,为咳嗽变异性哮喘靶向治疗提供方向和理论依据。

1 儿童咳嗽变异性哮喘的发病机制

1.1 气道高反应性 正常人气道受到某种外界刺激后呈无反应状态或反应程度较轻,而部分人会引起明显的支气管狭窄,则考虑为气道高反应性。气道反应性是指气道对各种生物、物理、药物或化学刺激的收缩反应,而气道反应性增高则是儿童咳嗽变异性哮喘的病理特征之一[5]。当患儿气道受到变应原或其他刺激后,多种炎性细胞释放炎性介质和细胞因子,引起气道上皮损伤、上皮下神经末梢裸露等,从而导致气道高反应性。有研究通过病理学分析,哮喘患者气道中显示出肥大和增生,在这些病理变化中,气道平滑肌重塑是哮喘发病机制的基础,其涉及气道平滑肌细胞从静止状态到增殖和分泌表型的去分化[6]。在气道平滑肌重塑的背景下,有学者提出了存在的几个促成因素,如炎性介质、生长因子、细胞因子、细胞外基质蛋白和遗传因素[7]。另一方面,气道炎性反应可导致气道平滑肌呈易激性,使气道处于痉挛易激状态,从而出现气道高反应性[8]。

1.2 气道炎性反应 气道炎性反应是决定咳嗽变异性哮喘患儿气道可逆性阻塞以及非特异性支气管高反应性的重要因素[9]。咳嗽变异性哮喘气道炎性反应过程可分成以下几个阶段:当异物入侵呼吸道,异物则结合致敏的肥大细胞表面的IgE,被激活的IgE抗体附着于附近的肥大细胞上,使其释放出组胺和其他化学物质。这些化学物质会导致呼吸道黏膜肿胀,促进更多的黏液分泌,刺激呼吸道内血管渗出液体。同时,气道壁内的神经节也被组胺激活,并通过与其受体结合来发生效应,使血管舒张、血管通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌,临床可出现打喷嚏、哮喘、腹痛等情况。另外,脂多糖和肽聚糖、多聚腺苷酸和某些病毒可以通过Toll样受体直接激活MCs,导致多种因子的分泌,包括白介素-1、白介素-4、白介素-5、白介素-10、血管内皮生长因子以及肿瘤坏死因子等,可能会持续刺激被感染的细胞及周边环境分泌炎性因子,继而加重儿童咳嗽变异性哮喘的病情。

1.3 气道重塑 气道重塑是指咳嗽变异性哮喘气道结构发生的一系列结构改变,包括上皮损伤、基底膜厚度增加、气道平滑肌增厚、杯状细胞化生、气道血管和淋巴管的增生,气道上皮细胞正常修复机制受损。Yuan等[10]研究以ITGB4在哮喘患者气道上皮中低表达为切入点,明确了ITGB4表达缺陷通过诱导气道上皮结构功能受损增强哮喘易感性及哮喘气道重塑,并阐明了气道上皮ITGB4表达缺陷通过增强SHP2/JNK/c-Jun信号通路活化上调FGF2表达,诱导EMTU过度活化直接加重哮喘气道重塑的机制。该研究证实了气道上皮结构功能受损在哮喘发生发展中的驱动作用和气道重塑在激素抵抗性哮喘中的重要性,揭示了气道上皮结构功能受损不依赖于气道炎性反应直接诱导气道重塑的内在机制,有望为不同类型哮喘的精准防治提供新的靶点与方向。

2 抗支糖浆临床应用及药理学分析

2.1 临床应用现状 抗支糖浆是由射干麻黄汤变通而来,灵活化裁、因人制宜。王有鹏等[11]用抗支糖浆治疗的小儿咳嗽变异性哮喘,均属风邪犯肺,肺热气逆型。经治疗后发现,抗支糖浆在减轻或消除小儿咳嗽变异性哮喘临床主要证侯方面明显优于顺尔宁(孟鲁司特钠)治疗。该研究不仅证实抗支糖浆在减少发病次数、缩短发病时间等方面明显优于顺尔宁治疗。同时证实抗支糖浆能改善肺功能水平特别是小气道的功能,这可能是其治疗咳嗽变异性哮喘的又一作用机制。

2.2 药理学分析 在抗支糖浆方中,现代药理研究发现蜜麻黄素可以刺激呼吸、循环中枢,使肾上腺素加速分泌,收缩末梢血管,具有润肺、止咳、平喘的功效。射干主要成分为黄酮类化合物,对肺部炎性疾病的预防和治疗可起到积极的影响。石膏主要成分为含水硫酸钙,能增强肺泡巨噬细胞的吞噬活性,在调节组织炎性反应、损伤和修复过程中发挥着关键作用。苦杏仁主要成分为苦杏仁苷,其在体内分解的氢氰酸能抑制呼吸中枢而起到镇咳、平喘作用,使呼吸加深,咳嗽减轻,痰易咯出[12]。蜜百部有效成分为苦杏仁苷百部碱、原百部碱等多种生物碱,能降低呼吸中枢的兴奋性,抑制咳嗽反射,从而产生镇咳作用,为中枢性镇咳药[13]。

桑白皮有效成分为黄酮类、香豆素类、多糖、鞣质、挥发油等,煎剂对金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌有抑制作用[14]。平贝母有效成分为生物碱、核苷类物质、多糖、总皂苷、总黄酮等,均有明显的祛痰和降血压作用。黄芩有效成分为黄酮类化合物、生物碱、苷类、多糖、有机酸等,能够调节免疫系统,增强机体的免疫力。它们能够促进免疫细胞的活性和产生免疫相关物质,提高机体对抗感染和炎性反应的能力[15]。

鱼腥草有效成分为鱼腥草素、挥发油、蕺菜碱、槲皮苷、氯化钾等,对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、甲型链球菌、流感杆菌以及结核杆菌等多种细菌,均有不同程度的抑制作用。虎杖有效成分为大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、虎杖苷、白藜芦醇苷、白藜芦醇等,可通过减少细胞因子生成,从而抑制炎性反应的发生或减轻炎性反应程度以及缩短炎性反应持续时间[16]。虎杖活性成分中的大黄素能够抑制细胞增生,诱导细胞凋亡,在清除肺炎和炎性肺病过程中发挥着重要的作用。拳参有效成分为鞣质、淀粉、糖类及果酸、树胶、黏液质、蒽醌衍生物、树脂等,对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、枯草杆菌、大肠杆菌等均有抗菌作用。芦根有效成分为薏苡素、维生素B1、维生素B2、维生素C、天冬酰胺等,对β-溶血性链球菌有抑制作用。僵蚕有效成分为多种氨基酸以及铁、锌、铜、锰、铬等微量元素,有较弱的抑制细菌生长等作用。地龙中含有的次黄嘌呤、琥珀酸能舒张支气管,并能对抗组胺和匹罗卡品、毛果芸香碱引起的支气管收缩[17]。甘草有效成分为三萜皂苷类化合物,具有保护呼吸道的作用,能够减轻呼吸道黏膜的炎性反应和损伤,防止细菌和病毒的侵袭,从而减少咳嗽和呼吸道感染的发生[18]。

3 抗支糖浆在治疗儿童咳嗽变异性哮喘气道重塑中的作用机制

3.1 对内皮素的影响 内皮素(ET)是人体内由血管内皮细胞产生的一种血管收缩肽,能够收缩气道平滑肌,增强气道平滑肌细胞增殖。朱凯勋[19]研究发现内皮素可能参与了哮喘的病理进展过程,并在哮喘的气道炎性反应和气道重塑中起了重要作用;诱导痰中ET的浓度可较好地反映气道腔局部内皮素浓度的变化。抗支糖浆方中的蜜麻黄化学结构与肾上腺素相似,可直接与支气管平滑肌的β-肾上腺素受体激活,催化腺苷三磷酸形成环磷酸腺苷,达到松弛支气管平滑肌的目的。同时蜜麻黄能够兴奋α-肾上腺受体,解除患者支气管痉挛,改善通气功能,并抑制过敏介质释放,产生平喘效果。射干所含的黄酮类化合物、醌类、酚类以及甾类化合物,能够抑制酪氨酸酶活性,阻碍内皮素受体以及前列腺素生物的合成,降低肺动脉血压,减轻肺脏负担,继而帮助患者改善呼吸功能。

3.2 对嗜酸粒细胞凋亡的影响 嗜酸性粒细胞是白细胞的组成成分,与其他粒细胞一样来源于骨髓的造血干细胞。嗜酸性粒细胞具有杀伤细菌及寄生虫的功能,也是免疫反应和过敏反应过程中极为重要的细胞。王莎莎等[20]研究发现坏死标志物乳酸脱氢酶(LDH)在哮喘中表达明显上调,并且与哮喘患者外周血中嗜酸性粒细胞数量相关。同时该研究强调了细胞坏死选择性靶向嗜酸性粒细胞而非中性粒细胞的现象,这与气道炎性反应、上皮损伤和气道重塑的病理过程有关。抗支糖浆方中的苦杏仁所含苦杏仁苷对肺部血流及氧耗有较好的影响,其能降低儿童咳嗽变异性哮喘时嗜酸粒细胞滚动及黏附,改善肺部血管血液循环的代偿功能;并通过抑制嗜酸粒细胞过度黏附,减少嗜酸粒细胞的聚集,从而保护患儿气道功能。

3.3 对转化生长因子β1的影响 转化生长因子β1(TGF-β1)是一种多功能肽,可通过细胞表面的受体信号途径调节细胞的增殖、分化、凋亡。梁亚峰[21]研究发现U-Ⅱ和转化生长因子β1的高表达可能促进了哮喘气道重塑的发生和发展。另一项研究也证实转化生长因子β1在支气管哮喘气道重塑中起重要作用[22]。抗支糖浆方中鱼腥草所含的鱼腥草素能够抑制异丙肾上腺素诱导的肺部成纤维细胞增殖,抑制转化生长因子β诱导的肺部成纤维细胞基质金属蛋白酶2的表达。甘草所含的甘草酸可能通过干预儿童肺部TGF-β信号通路而降低肺动脉压,改善其肺血管重构。地龙所含的成分通过抑制IL-13/TGF-β1,TGF-β1/Smad2信号通路,进而使成纤维细胞α-SMA对哮喘气道重塑起到抑制作用[23]。

3.4 对白三烯的影响 白三烯是一组生物活性分子,由白细胞、巨噬细胞及其他细胞和组织在受免疫性及非免疫性刺激时应答而形成。有研究认为白三烯能够促进支气管哮喘患者的气道重塑,这是由于半胱氨酰白三烯能够促进上皮细胞、上皮下层纤维化、支气管平滑肌细胞增生,从而促进患者气道重塑[24]。抗支糖浆方中桑白皮所含桑白皮醇提取物对白三烯D4引起的气管平滑肌痉挛可起到拮抗作用,提示桑白皮平喘作用可能与此有关[25]。此外,细胞膜磷脂可在磷脂酶A2的作用下生成花生四烯酸,而花生四烯酸可在脂氧合酶的作用下生成白三烯[26]。而基于抗支糖浆方中虎杖所含的虎杖甙可降低磷脂酶A2活性和IIA型分泌磷脂酶A2表达,并通过增加克拉克细胞分泌蛋白(CCSP)的表达,减轻细菌脂多糖诱导的肺部损伤。

3.5 对组胺的影响 组胺是人体产生的一种炎性介质,由组氨酸产生,存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中,当组织受到损伤或发生炎性反应、过敏反应时会释放[27]。 王向红等[28]研究证实组胺通过H1受体在哮喘患儿气道重塑中起到介导作用,使用组胺受体拮抗剂对防治哮喘气道重塑有着一定效果。抗支糖浆方中黄芩所含黄芩苷及其苷原有抗组胺、抗乙酰胆碱(Ach)作用,能抑制毛细血管通透性的增加,缓解支气管的平滑肌收缩[29]。

3.6 对白介素-22的影响 白介素-22是由激活的T细胞分泌的细胞因子,在IL-12驱动下,Th1细胞产生IL-22。在IL-6和IL-23驱动下,Th17细胞也可分泌出细胞因子IL-22,故Th17细胞被认为是IL-22的重要来源。在呼吸道上皮细胞中,IL-22进一步增强黏液相关蛋白的产生。临床研究发现,IL-22可上调中粒细胞弹性蛋白酶及MMP-9的表达,下调E-钙黏蛋白水平,增加上皮通透性,促进上下皮纤维化,继而导致哮喘患者的气道重塑[30]。抗支糖浆方中甘草所含甘草酸苷抑制细胞核因子磷酸化,降低血清中IL-8和IL-22表达[31]。同时对呼吸道附着和侵入靶细胞有抑制作用,可减慢病毒在细胞间的传播速度,并且能抑制病毒复制[32]。

4 小结与展望

气道重塑是引起儿童咳嗽变异性哮喘肺部组织结构改变的重要因素,包括气道壁结构重塑和肺泡重塑,导致肺部通气—灌注不匹配,肺泡内压增加,影响肺部氧气交换,造成氧气供应不足,进一步加重肺功能障碍。抗支糖浆是清热燥湿、止咳化痰、通调肺络之经方,在儿童咳嗽变异性哮喘气道重塑中有显著作用,其机制与阻碍内皮素受体、凋亡嗜酸粒细胞、抑制转化生长因子β1表达、拮抗白三烯、抗组胺、降低白介素-22表达等方面相关,提示该方能从多机制、多靶点对咳嗽变异性哮喘疾病进行综合调控。但以抗支糖浆治疗儿童咳嗽变异性哮喘的研究相对较少,同时缺乏组方配伍规律的深入分析;药理学分析仍着眼于单味中药的研究,对组方药学研究尚处于空白状态。因此,今后应充分利用现代医学手段开展以抗支糖浆为治疗手段的临床研究,增加其机制研究的力度,以获取更多数量和更高质量的循证医学证据,明确抗支糖浆治疗咳嗽变异性哮喘的药效物质和作用靶点,将更有利于抗支糖浆在临床的应用。