IGF-1在2型糖尿病及2型糖尿病肾病中的作用机制研究进展

黄丽,潘佳玥综述 杨杨审校

2型糖尿病是一种代谢性疾病,以高血脂、高血糖、胰岛素抵抗为特点,其发病率和病死率高[1]。随着世界各地2型糖尿病发病率的增高,2型糖尿病肾病的发病率也随之增高,目前2型糖尿病肾病已成为终末期肾脏疾病的重要病因(约占35%)。2型糖尿病肾病的治疗现状是发病率高且逐年攀升、治疗效果有限、药物不良反应多[2]。现阶段,2型糖尿病高发病率以及2型糖尿病肾病的治疗仍具有挑战性,这无疑给个人、家庭、社会及国家带来沉重的负担[3]。因此,探索2型糖尿病和2型糖尿病肾病发生发展机制,拓展其防治新思路、新途径十分必要,且具广泛实用性。胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)由二硫键连接的α链和β链组成,与胰岛素氨基酸序列同源性接近50%,它具有类胰岛素作用,主要功能是调节细胞增殖、分化、凋亡以及机体的代谢。已有研究发现,IGF-1直接或间接参与了糖尿病的病理生理过程,与2型糖尿病肾病的发生、发展存在紧密联系[4-5]。因此,本文就IGF-1 与2型糖尿病及其并发症2型糖尿病肾病之间的作用关系进行综述。

1 胰岛素样生长因子系统概述

胰岛素样生长因子(IGF)轴是由 2 种生长因子(IGF-1 和IGF-2)、 6 种胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-1～IGFBP-6)和 2 种膜受体(IGF-1R 和 IGF-2R)组成的家族。它的主要功能是调节细胞增殖、分化和凋亡[6]。

IGF-1是一种由70个氨基酸组成的多肽,与胰岛素具有同源性,具有类胰岛素作用,又在细胞增殖、分化、凋亡以及机体的代谢、胚胎发育、肿瘤发生和发展等过程中发挥着重要作用。IGF-1是广泛存在于人体血浆和大多数组织中的肽生长因子。 IGF-1主要由肝脏组织生成,此外,少量IGF-1也可由肌肉、肾脏、心脏、脑等组织器官生成。人体内含量最多的胰岛素样生长因子和结合蛋白分别是IGF-1和IGFBP-3。IGF-1可以在肾脏中合成并从肾小球释放,IGF-1是生长激素的主要效应激素,通过旁分泌、内分泌、自分泌3种形式作用于靶细胞和靶器官[7]。在肾脏IGF-1既可以通过自分泌和旁分泌,也可以通过内分泌等作用形式促进细胞的分化。IGF-1可以刺激肾小球系膜细胞和近端小管上皮细胞内DNA合成,促进细胞肥大、扩张微血管、增加肾血浆流量及提高近端小管细胞表面 Na+-H 交换子活性从而促进对Na+的吸收。

IGF-1通过介导生长激素的作用,发挥其刺激组织细胞生长、分化的功能,同时可促进细胞RNA和 DNA 的合成及细胞增殖。

2 IGF-1与cGP的关系

IGF-1作为一种代谢因子,能够调节血糖血脂水平,改善胰岛β细胞功能,改善2型糖尿病的发生发展。肾脏既是IGF-1的合成部位,也是降解部位,同时还是其靶器官之一。IGF-1对糖尿病肾病作用有利有弊,大部分研究者认为,IGF-1在糖尿病肾病早期可使肾脏肥大和肾小球血流量处于高动力状态,进一步导致肾脏系膜细胞增生和基质堆积,促进2型糖尿病肾病的发生发展。在研究和临床应用中,对IGF-1的准确测量至关重要,由于常规的IGF-1测量方法只能测出血清总IGF-1 水平,而不能测量出游离IGF-1(游离IGF-1为有功能IGF-1)。因此研究者们把目标放在了环状甘氨酸—脯氨酸(cGP)上。 cGP是IGF-1的稳定代谢物,保留了与胰岛素样生长因子结合蛋白3的结合亲和力,并有效地以浓度依赖方式和IGF-1竞争与血浆IGFBP-3结合。这种高亲和力结合可防止IGF-1激活其功能或者受体,IGF-1/IGFBP-3的比例已被评估为未结合生物活性物量的标志物[8]。最近的临床和实验研究表明,cGP与IGF-1的相对浓度(cGP/IGF1摩尔比)代表血浆中生物可利用IGF-1的量,并已被证明是功能性IGF-1的可靠生物标志物[8-10]。血浆cGP/IGF-1摩尔比代表循环中IGF-1的生物活性[8,11],可能成为预测2型糖尿病及2型糖尿病肾病发生发展的新型预测因子和治疗靶点。

3 IGF-1与2型糖尿病

根据世界卫生组织统计,目前全球约有4.22亿糖尿病患者[12-13],2型糖尿病本质是胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗[14],从而导致高胰岛素血症。高胰岛素血症加剧了代谢紊乱,导致β细胞功能衰竭和2型糖尿病的发展。国内外报道资料显示,糖尿病患者血清 IGF-1 水平是降低的,IGF-1水平与胰岛β细胞的凋亡密切相关,临床上用以评估治疗效果和预后[15]。IGF-1与肝糖代谢和2型糖尿病的发展相关,通过向2型糖尿病或严重胰岛素抵抗患者注射IGF-1可增加胰岛素敏感性[16]。IGF-1具有调节血糖、促细胞组织分化的功能,维持循环IGF-1水平对预防2型糖尿病发生发展有非常重要的意义[17]。下面将从IGF-1调节血糖血脂、改善β细胞功能两方面分别进行阐述。

3.1 IGF-1调节血糖与血脂作用 IGF-1不是调节血糖的主要细胞因子,但同样可以参与调节葡萄糖稳态。以往的研究已经报道,IGF-1水平低的人容易患糖尿病[18]。IGF-1已被证明可在禁食期间增加脂肪酸β氧化,并在调节脂质代谢和 2 型糖尿病中发挥重要作用[19]。

3.2 IGF-1与β细胞关系 宣睿[20]研究表明,糖尿病患者血清IGF-1平均水平低于非糖尿病对照组。IGF-1具有促进胰岛素分泌以及胰岛β细胞生长、分化的作用。IGF-1具有刺激β细胞DNA合成,诱导β细胞增殖的作用。胰岛素介导的IRS1/PI3K/Akt/FOXO1信号传导已被证明与胰腺β细胞功能密切相关[16]。同时IRS1/PI3K/Akt/FOXO1信号通路也可参与胰岛素的激活,以调控代谢[21]。FOXO1作为PI3K/Akt信号通路的靶蛋白,在改善胰岛细胞功能,改善胰岛素抵抗,纠正脂质代谢紊乱,以及干预2型糖尿病的发生发展有重要作用[22-23]。Wang等[24]表示胰岛素介导的IRS1/PI3K/Akt/FOXO1/GSK3β信号传导与胰腺β细胞功能、肝糖代谢以及2型糖尿病相关。目前的研究结果表明,IGF-1/IGF-1R信号传导促进IRS1/PI3K/Akt/FOXO1途径的激活,增强胰岛素分泌,缓解氧化损伤,以及抑制糖酵解[16]。给予重组人IGF-1可改善胰岛素抵抗患者和2型糖尿病患者胰岛素敏感性。综上所述,IGF-1可以抑制STZ处理的胰岛β细胞的凋亡,通过激活IRS1/PI3K/Akt/FOXO1途径的功能改善胰岛β细胞。上述发现有助于开发新型药物以及研发2型糖尿病有效治疗新靶点。

4 IGF-1与2型糖尿病肾病

2型糖尿病肾病的发病率高,占糖尿病患者的30%～40%[25],是糖尿病常见微血管并发症之一。2型糖尿病肾病主要病理变化包括肾小球肥大和肾小球基底膜及系膜基质扩张和增殖、蛋白尿,最终导致纤维化和肾小球硬化。IGF-1强力调节肾小球和肾小管细胞,是维持肾脏结构和功能的生长因子,也是2型糖尿病肾病发病机制的重要因素[26]。

4.1 IGF-1与肾脏的病理生理 生长激素(GH)和IGF-1促进肾脏生长,增加肾血流量和肾小球滤过率。在促进肾脏发育和维持肾脏正常功能方面,生长激素/IGF-1系统起着重要作用。在相关动物实验中,生长激素受体虽然很小,敲除小鼠生长激素受体,肾脏不成比例的缩小。相比之下,让小鼠出生的体质量低于正常小鼠体质量的40%并敲除小鼠IGF-1基因,会发现小鼠体质量随后下降到正常体质量的30%,肾脏成比例的缩小,包括肾小球和肾单位数减少。啮齿动物和人类注射IGF-1后肾血浆流量和肾小球滤过率(GFR)均增加。微穿刺研究也表明IGF-1增加肾单位肾小球滤过率和血流量超滤系数并降低传出小动脉阻力。有研究发现,单侧肾切除后,剩余肾脏编码 IGF-1 受体的转录水平会增加[27]。包括糖尿病在内的许多疾病状态下,肾脏IGF-1信号有所增强。GH和IGF-1可以通过上皮协同作用刺激钠转运皮质集合管中的钠通道。

4.2 IGF-1与糖尿病肾病双刃剑作用 有研究发现,IGF-1和2型糖尿病肾病存在着一定联系,是2型糖尿病肾病进展过程中的重要一环[28-29]。IGF-1对2型糖尿病肾病有利有弊,总结如下。

4.2.1 IGF-1对糖尿病肾病保护作用:IGF-1是一种在生物体生长发育中起关键作用的细胞增殖调节因子,参与糖代谢和脂质代谢调节过程[30]。如上所述生长激素/IGF-1系统在促进肾脏发育和维持肾脏正常功能方面发挥重要作用。有研究表明[31],在2型糖尿病肾病早期,IGF-1 通过刺激近端肾小管细胞与肾小球系膜细胞增殖的方式增加肾脏血流量和肾小球滤过率,从而参与被高糖毒性损伤的肾小球修复。在一定程度上延缓了糖尿病肾病的发生发展。同时IGF-1可以抑制胰岛β细胞的凋亡,促进其增殖,并调节血糖、血脂,增强胰岛素敏感性。高血糖自身的影响以及高血糖导致的肾脏血流动力学改变是导致2型糖尿病肾病的基础。因此理论上说,IGF-1 可以改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性,可能有防止2型糖尿病肾病发生和发展的作用。

4.2.2 IGF-1对糖尿病肾病促进作用:2型糖尿病肾病患者血清IGF-1水平明显高于单纯2型糖尿病患者[32]。2型糖尿病肾病是以早期肾小球高滤过率和肾肥大为特征,这与IGF-1水平升高有关[33]。在2型糖尿病条件下,肾脏IGF-1过度表达可引起肾小球肥大、肾小球高滤过率、系膜细胞增生等病变[34- 35],进而导致2型糖尿病肾病,其机制有:(1)在高血糖环境中,IGF-1可增加肾脏一氧化氮的生成,加速了细胞外基质堆积和肾小球血流动力学改变,一氧化氮通过促进基质堆积和肾脏系膜细胞增生导致2型糖尿病肾病的发生[33,36-37];(2)IGF-1可通过诱导肾脏激肽释放酶,进一步增加肾素释放[38];(3)IGF-1导致脂质沉积于系膜区,产生泡沫细胞,最终导致系膜细胞的功能受到损伤;(4)IGF-1加快葡萄糖转运,增加系膜细胞对葡萄糖的摄入,促进基质产生;(5)IGF-1通过诱导系膜细胞产生大量层黏蛋白和胶原蛋白Ⅳ,促进细胞和基质增生。Levin-Iaina 等[33]发现非肥胖糖尿病大鼠IGF-1在肾脏中蓄积并有早期肾肥大表现,表明IGF-1作用于2型糖尿病肾病的发展过程。

IGF-1 对2型糖尿病肾病是一把双刃剑,其对2型糖尿病肾病有害还是有利尚未完全明了。笔者认为,在2型糖尿病阶段,IGF-1可以增加胰岛素的敏感性,降低高血糖,对2型糖尿病肾病有一定的预防作用。但是一旦发展成2型糖尿病肾病,IGF-1则促进了2型糖尿病肾病的发生和发展。IGF-1与2型糖尿病肾病具有相关性,并可能充当监测2型糖尿病肾病病变的有效指标。然而由于2型糖尿病肾病病变机制的复杂性和多样性,IGF-1的发病机制需要进一步检验和临床验证[39]。

5 小结与展望

综上所述,在高血糖和糖尿病状态下,IGF-1在一定生物学水平下可以增强胰岛素敏感性,对2型糖尿病的发生发展起到保护作用。但同时,局部组织高水平的IGF-1又可能促进2型糖尿病肾病的发生发展。综合而言,IGF-1在2型糖尿病及2型糖尿病肾病发生发展中扮演重要角色,有望为预防和治疗2型糖尿病及2型糖尿病肾病提供新的思路和方法,又因cGP能提高体内IGF-1 生物利用度及生物学功能,cGP/IGF-1代表有生物活性IGF-1,笔者推测cGP/IGF-1比值或许能够成为预测2型糖尿病及2型糖尿病肾病发生发展的新型预测因子和治疗靶点。